張濤，劉在照

廣州醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院 新技術(shù)治療中心，廣東 廣州 510095

0 前言

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，早期無特異癥狀，確診時大多數(shù)病例已到晚期，失去手術(shù)根治機(jī)會?；熀头暖熓峭砥谝认侔┲匾闹委熓侄?，但治療效果還不能令人滿意。近年來高強(qiáng)度超聲聚焦（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU）作為一種非侵入性的治療實(shí)體腫瘤的新技術(shù)，在腫瘤局部治療方面應(yīng)用日益廣泛，特別是對晚期胰腺癌的治療，HIFU在減輕患者疼痛、提高生活質(zhì)量和延長生存期等方面能提供重要幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

近期收治的晚期胰腺癌患者20例，男性15例，女性5例；年齡（51.30±8.70）歲，均獲臨床癥狀、血清學(xué)指標(biāo)及影像學(xué)確診，均有明顯腹部或后背部疼痛，疼痛程度指數(shù)≥5，CA19-9（腫瘤相關(guān)糖類抗原）陽性18例，CA242（腫瘤相關(guān)唾液酸化糖類抗原）陽性16例；按TNM分期Ⅱ期3例、Ⅲ期15例、Ⅳ期2例。

1.2 治療方法

使用HIFUNIT9000超聲聚焦治療儀。主要設(shè)置參數(shù)為：超聲聚焦頻率為1.0 MHz，焦域大小3 mm×3 mm×8 mm，治療時間為150～200 ms，間隔時間為300～400 ms，每點(diǎn)陣發(fā)射次數(shù)N=8～10次。每3 mm做一個切面，應(yīng)用點(diǎn)累積形成治療陣，從點(diǎn)到線、從線到面、從面到體,完成對整個腫瘤的治療，對較大腫瘤病灶通過分次治療來完成。各參數(shù)可根據(jù)所治療腫瘤的位置及層次深淺、腫瘤組織密度及超聲衰減率適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整，在實(shí)際治療中的治療點(diǎn)劃分和焦點(diǎn)位移均由計(jì)算機(jī)控制完成。

HIFU治療前2～3 d給予緩瀉劑，禁食易產(chǎn)氣食物，檢查肝、腎及凝血功能在正常范圍內(nèi)。治療時采用仰臥位，無需麻醉，機(jī)載B超確定腫瘤部位、大小、治療層面數(shù)量，輸入治療參數(shù)后由計(jì)算機(jī)自動執(zhí)行治療計(jì)劃。治療主過程實(shí)時監(jiān)控，兩次治療間隔時間24 h以上。HIFU治療應(yīng)根據(jù)腫瘤大小及患者耐受情況而定，使全部腫瘤至少覆蓋HIFU治療1次，疼痛較為敏感者治療時可口服鎮(zhèn)痛藥物。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）疼痛強(qiáng)度的評價標(biāo)準(zhǔn)采用VAS疼痛評分，0～10分。0分：無痛；3分以下：有輕微的疼痛，患者能忍受；4～6分：患者中度疼痛并影響睡眠，尚能忍受；7～10分：患者有重度疼痛，疼痛難忍?；颊甙摧p、中、重度進(jìn)行評分，接受HIFU治療后，按此標(biāo)準(zhǔn)評價其鎮(zhèn)痛效果。

（2）生活質(zhì)量評分按Kamofsky（KPS）評分：無癥狀體征（100）；能進(jìn)行正?；顒?，有輕微癥狀及體征（90）；勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒樱邪Y狀及體征（80）；生活可自理，不能維持正常生活及工作（70）；有時需人扶助，但大多數(shù)時間可自理（60）；常需人照顧（50）；生活不能自理，需特別照顧（40）；生活嚴(yán)重不能自理（30）；病重，需住院積極支持治療（20）。

1.4 相關(guān)觀察指標(biāo)

（1）HIFU腫瘤治療的療效判斷應(yīng)以影像學(xué)評價為主，完全熱“切除”的標(biāo)準(zhǔn)：治療區(qū)組織完全凝固性壞死，其范圍不小于原腫瘤的范圍；部分熱“切除”的標(biāo)準(zhǔn)：治療區(qū)組織有凝固性壞死，其范圍小于原腫瘤的范圍；治療無效的標(biāo)準(zhǔn)：治療區(qū)組織無凝固性壞死或有凝固性壞死，但其范圍大于原腫瘤的范圍。本組病例影像學(xué)療效判斷應(yīng)用CT平掃加動態(tài)增強(qiáng)掃描，掃描的范圍必須包括HIFU治療的整個組織器官，且HIFU治療前、后的影像檢查方法應(yīng)一致。凝固性壞死的CT表現(xiàn)：凝固性壞死在CT平掃呈低密度，動態(tài)增強(qiáng)掃描動脈期(或毛細(xì)血管期)、門靜脈期(或?qū)嵸|(zhì)期)和延遲期均無強(qiáng)化，其邊緣出現(xiàn)一薄層較均勻的強(qiáng)化影。提供1～3個月、12個月以上的隨訪結(jié)果。

（2）血清CA19-9與CA242水平測定：治療前后分別抽取空腹外周血，用ELISA方法測定。

（3）并發(fā)癥：黃疸、胃腸穿孔及上消化道出血等。

（4）生存率和生存期：指患者入組參加治療至死亡或隨訪之日的生存情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行相應(yīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P≤0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

（1）疼痛緩解。20例中，3例患者疼痛沒有改變，占總?cè)藬?shù)的15%；13例患者疼痛明顯減輕，占總?cè)藬?shù)的65%，且疼痛評分等級下降至少1個等級；另有4例患者疼痛感完全消失，占總?cè)藬?shù)的20%，治療總有效率85%。治療前后比較，P＜0.05，有顯著差異，由此可見HIFU治療晚期胰腺癌可緩解患者疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。術(shù)前術(shù)后疼痛評分和KPS評分，見表1。

表1 術(shù)前術(shù)后疼痛評分和KPS評分

（2）治療后7～30 d檢測血清CA19-9、CA242有明顯變化，顯示治療后顯著低于治療前，見表2。

表2 血清CA19-9和CA242治療前后變化

（3）腫瘤客觀療效。20例患者在治療前、治療結(jié)束后進(jìn)行7～21 d影像學(xué)檢查，腫瘤體積縮小的有9例，占45.00%；無明顯變化的有8例，占40.00%，治療前、后對比見圖1-A、1-B；；增大的有3例，占15.00%。CT增強(qiáng)掃描有6例腫瘤已無明顯強(qiáng)化，掃描結(jié)果見圖2-A、2-B，14例腫瘤部分區(qū)域還有強(qiáng)化，表明有血流存在，腫瘤未完全熱毀損，還需再次或多次治療。治療后2～12個月隨訪，存活14例患者、失訪2例、4例患者因疾病進(jìn)展死亡；14例中完全緩解（Complete Response,CR）1例、部分緩解(Partial Response,PR）4例、疾病穩(wěn)定（Stable Disease,SD）6例、疾病進(jìn)展（Progressive Disease,PD）3例。1年期隨訪到的18例患者臨床有效率為27.78%（5/18）。

圖2-A 胰腺癌，胰腺體積增大明顯，胰體尾部見團(tuán)塊狀腫物影，增強(qiáng)后強(qiáng)化明顯；圖2-B超聲聚焦治療后，病灶縮小，增強(qiáng)后強(qiáng)化減弱。

（4）不良反應(yīng)。20例患者在治療過程中均未采用麻醉，治療過程中無疼痛、無皮膚燒傷、臟器穿孔、胰瘺、腫瘤破裂、腹膜炎等并發(fā)癥；無骨髓抑制等血液學(xué)毒性。

（5）20例患者接受HIFU治療3～12次，平均治療6.3次。

3 討論

胰腺癌是一種較常見的惡性腫瘤，其特點(diǎn)是早期診斷困難、手術(shù)切除率低及術(shù)后5年生存率低[1]。化療是晚期胰腺癌的主要治療方法，吉西他濱是治療胰腺癌有效的化療藥物之一，而以吉西他濱為主的單藥或聯(lián)合化療方案已成為治療胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)選擇。吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑組成的GEMOX方案治療進(jìn)展期40例胰腺癌患者，臨床有效率為17.5%，具有較好的耐受性，不良反應(yīng)主要有骨髓抑制和消化系統(tǒng)反應(yīng)[2]。放療也是治療胰腺癌的一種手段，但單純放療往往無法達(dá)到滿意的療效，因?yàn)榉派涿舾行暂^高的胃腸道鄰近胰腺，限制了放療劑量的提高，而胰腺癌本身的生物學(xué)行為又對放療不敏感，使得胰腺癌單純放療療效欠佳。放療與化療聯(lián)用對不能手術(shù)和己手術(shù)切除的胰腺癌是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，無論是控制術(shù)后局部復(fù)發(fā)，還是延長生存期，都優(yōu)于單純放療和單純化療[3]；三維適形放療聯(lián)合吉西他濱介入化療治療局部晚期胰腺癌，治療后6、12個月生存率分別為65%、45%；中位生存時間為11個月[4]。放、化療對晚期胰腺癌雖然有一定的治療效果，可改善生存環(huán)境、延長生存期，但其毒副作用往往也影響著患者的身心健康，特別是對于一些體質(zhì)虛弱的晚期患者不適宜進(jìn)行放、化療和對放、化療不敏感的患者，往往達(dá)不到治療目的。

HIFU治療晚期胰腺癌，取得了較好的治療效果。它利用超聲波穿透深度大、指向性強(qiáng)、聚焦性能好等特點(diǎn)，通過高強(qiáng)度聚焦超聲產(chǎn)生的瞬間高溫和固化效應(yīng)，靶焦點(diǎn)溫度可達(dá)65～100℃，從而使腫瘤組織產(chǎn)生不可逆的凝固性壞死，對周圍正常組織及全身則無任何損傷和副作用[5]。本組病例顯示：HIFU治療后大多數(shù)患者原有的臨床癥狀明顯減輕，KPS評分提高一個等級，有9例腫瘤體積縮小至原腫瘤體積的90%～50%，占45.00%，但腫瘤不能完全消失。HIFU治療后局部血液循環(huán)發(fā)生改變或組織碳化，只能進(jìn)行壞死液化、纖維化過程，致使腫瘤吸收、縮小較為緩慢，所以不能僅以腫瘤治療后的大小改變來評判治療效果，而只能用癌細(xì)胞被殺死的比率來進(jìn)行療效評估。CT檢查應(yīng)以增強(qiáng)為主，根據(jù)腫瘤的強(qiáng)化程度來評價治療效果。超聲檢查腫瘤回聲均出現(xiàn)不同程度增強(qiáng)，彩色多普勒超聲檢查腫瘤內(nèi)血供減少或消失，這間接說明HIFU可將胰腺癌組織殺死或抑制其生長[6]。血清CA19-9和CA242較治療前顯著下降，說明CA19-9和CA242的濃度變化可作為HIFU治療胰腺癌是否有效的指標(biāo)之一[7]。本組接受HIFU治療的胰腺癌患者多已失去手術(shù)時機(jī)，多伴有轉(zhuǎn)移灶，1年期隨訪到的18例患者臨床有效率為27.78%（5/18），這表明HIFU治療晚期胰腺癌有效可行。

晚期胰腺癌患者常發(fā)生多源性及多部位性疼痛，最常見的癌性疼痛的原因是腫瘤浸潤到神經(jīng)引起的疼痛，如胰腺癌引起后背疼痛就是腫瘤浸潤腹腔神經(jīng)叢引起的，其次是腫瘤累及空腔臟器引起的疼痛。HIFU治療晚期胰腺癌，可有效地緩解疼痛。Xiong等[8]報(bào)道了89例胰腺癌患者HIFU治療后疼痛緩解率為80.6%，且有效安全。Wang[9]亦報(bào)道了40例胰腺癌患者HIFU治療后疼痛部分或全部緩解率為87.5%，并具有持久的止痛效果，中位數(shù)PRT10周。本組病例顯示HIFU治療止痛效果顯著，疼痛緩解率達(dá)到85%，生活質(zhì)量明顯提高。HIFU緩解疼痛的主要機(jī)制可能為：高溫使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，從而減輕了對腹膜后神經(jīng)叢的壓迫，同時HIFU也可以直接破壞腹膜后神經(jīng)叢[10-11]。本組3例疼痛未緩解的原因可能為瘤體過大或腫瘤生長迅速，HIFU難以有效地覆蓋整個腫瘤，或可能存在腹膜后神經(jīng)叢變異的情況。

HIFU聚焦點(diǎn)對體內(nèi)腫瘤采用由點(diǎn)到線、由線到面、由面到體逐點(diǎn)掃描固化的方式完成一次治療過程。胰腺癌為實(shí)質(zhì)性腫瘤，組織細(xì)胞受HIFU輻射后，其生物效應(yīng)受焦點(diǎn)聲強(qiáng)、組織學(xué)生物特性、發(fā)射時間、發(fā)射方式、組織的散熱條件、血循環(huán)和無法有效監(jiān)測靶區(qū)溫度等多種因素影響，有時難以保證一次治療將腫瘤全部滅活，往往需要重復(fù)治療才能達(dá)到目的。本組病例重復(fù)治療2～4次，能夠達(dá)到較好的治療效果。

HIFU治療不伴有疼痛、無需麻醉，本組未發(fā)現(xiàn)皮膚燒傷、臟器穿孔及腹膜炎等并發(fā)癥。HIFU治療晚期胰腺癌作為一種非侵入性腫瘤治療方法，與其他物理方法治療，如放療、微波、電磁波等相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：① 無創(chuàng)傷性；② 適形治療，按照實(shí)體腫瘤的大小和形態(tài)進(jìn)行完全毀損，而不損傷靶區(qū)周圍正常組織；③ 實(shí)時治療，實(shí)時監(jiān)控；④與放化療協(xié)同作用等。HIFU治療晚期胰腺癌能有效地提高患者的生存質(zhì)量，改善生存環(huán)境，延長生命，且治療相對安全，值得臨床深入研究。

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