殷 梅， 朱榆紅， 張 圣， 李 燕， 李春艷， 賈文姬， 繆 薇

近年來，越來越多的證據(jù)顯示缺血性腦卒中的患者常合并有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)，這使得OSAS與缺血性腦卒中的關(guān)系備受關(guān)注。本研究通過對OSAS與超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C reactive protein，hs-CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)、頸動脈內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)等指標(biāo)進行相關(guān)性研究，以進一步明確OSAS與缺血性腦卒中的關(guān)系和發(fā)病機制，希望對臨床預(yù)防和治療提供依據(jù)

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇本院自2010年9月～2011年7月間神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦卒中患者90例，其中伴發(fā)OSAS患者40例，平均年齡61.08±11.76歲;無 OSAS的患者50例，平均年齡63.42±10.89歲。所有缺血性腦卒中患者的確診需符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議標(biāo)準(zhǔn)［1］;OSAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組制定的OSAS診治指南(草案)［2］。排除NIHSS評分＞30分的嚴(yán)重神經(jīng)功能受損者;嚴(yán)重的頜面畸形者以及正在服用影響睡眠的藥物，可能影響睡眠呼吸監(jiān)測結(jié)果者。

1.2 研究方法 列入觀察的指標(biāo)包括吸煙史、既往疾病史、NIHSS評分;所有病例進行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(polysomnography，PSG)檢測，計算睡眠相關(guān)指標(biāo)呼吸暫停-低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)和夜間最低動脈血氧飽和度(minimal arterial oxygen saturation，SaO2min)。全部病例于入院24h內(nèi)抽血檢查hs-CRP、LDL-C、Fib以及頸動脈內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)和頸動脈斑塊性質(zhì)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，危險度估計值以比值及95%可信區(qū)間表示。進行多因素非條件Logistic回歸模型分析，選取P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 伴發(fā) OSAS的缺血性腦卒中患者中有35例(87.5%)有高血壓病史，8例(20%)有糖尿病病史，22例(55%)有吸煙史;無OSAS的缺血性腦卒中患者中45例(90%)存在高血壓病史，11例(22%)有糖尿病史，10例(20%)有吸煙史。兩組患者在高血壓、糖尿病病史上不存在統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，而在吸煙史存在統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01。入選病例的 LDL-C、hs-CRP、Fib、SaO2min、NIHSS 評分比較詳(見表1)。

2.2 頸動脈超聲檢查結(jié)果 伴發(fā)OSAS的缺血性腦卒中患者的平均頸動脈 IMT為1.49±0.72mm，其中21例(52.5%)檢出穩(wěn)定性斑塊的病例;17例(42.5%)檢出不穩(wěn)定斑塊;2例(5%)不存在動脈粥樣硬化斑塊。無OSAS的缺血性腦卒中患者的平均頸動脈IMT為0.73±0.50mm，其中26例(52%)檢出穩(wěn)定性斑塊的病例;4例(8%)檢出不穩(wěn)定斑塊的病例;20例(40%)未發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化斑塊。兩組的IMT比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)。

2.3 各觀察指標(biāo)間相關(guān)性分析 對所有研究病例的觀察指標(biāo)進行多元相關(guān)分析結(jié)果顯示:與頸動脈IMT呈正相關(guān)的指標(biāo)有 hs-CRP(P ＜0.01)、LDL-C(P ＜0.01)、Fib(P ＜0.05)、NIHSS 評分(P ＜0.01);SaO2min 與 hs-CRP、LDL-C、Fib、NIHSS評分呈顯著負相關(guān)(P＜0.01);NIHSS評分值與頸動脈IMT呈顯著正相關(guān)(P＜0.01)。具體相關(guān)系數(shù)(見表2)。

表1 入選病例的 LDL-C、hs-CRP、Fib、SaO2 min、NIHSS 評分

3 討論

大量研究［3，4］表明OSAS是可以獨立導(dǎo)致缺血性腦卒中的危險因素，且明顯影響患者的預(yù)后。目前認(rèn)為因OSAS明顯的低氧血癥和高碳酸血癥導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)、動脈粥樣硬化形成、內(nèi)皮功能障礙、高凝狀態(tài)等可能是OSAS導(dǎo)致缺血性腦卒中的重要機制。

3.1 炎癥反應(yīng) hs-CRP是炎癥反應(yīng)的最敏感標(biāo)志物之一，可以提示炎癥反應(yīng)并反映動脈內(nèi)膜慢性炎癥的活性。本研究發(fā)現(xiàn)伴發(fā)OSAS的缺血性腦卒中患者hs-CRP水平較無OSAS的缺血性腦卒中患者的明顯增高，差異有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01);而且SaO2min與hs-CRP呈顯著負相關(guān)(P＜0.01)，說明 OSAS患者 SaO2min越低，血 hs-CRP水平越高。OSAS患者夜間睡眠時存在慢性間歇性低氧，可產(chǎn)生類似缺血-再灌注的損傷，可以誘導(dǎo)多種炎癥因子釋放，如TNF-α、IL-1、IL-8、MCP-1、ICAM-1 等，進而誘導(dǎo)肝細胞產(chǎn)生大量hs-CRP［5，6］。進入粥樣硬化斑塊后，hs-CRP可促進斑塊內(nèi)巨噬細胞攝取低密度脂蛋白膽固醇，從而加速和加劇動脈粥樣硬化。hs-CRP在動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中有直接促進作用，同時在斑塊進展和失穩(wěn)定中也扮演了重要的角色。若OSAS患者的呼吸暫停不能解除，hs-CRP會持續(xù)升高，炎癥反應(yīng)將持續(xù)存在并加劇動脈粥樣硬化。

表2 各研究指標(biāo)間的相關(guān)系數(shù)

3.2 高凝狀態(tài) OSAS患者在慢性間歇性低氧及炎癥反應(yīng)刺激下，血漿Fib水平升高，血紅蛋白增高等血液成分改變可以使血液粘滯度顯著升高，從而容易導(dǎo)致血栓形成［7］。目前認(rèn)為，F(xiàn)ib可以通過以下幾方面導(dǎo)致和加重缺血性腦梗死:(1)Fib在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，后者沉積在動脈內(nèi)膜，直接參與了或促進動脈粥樣硬化斑塊形成和進展;(2)Fib是促進血小板聚集的重要物質(zhì)，而血小板聚集在血液凝集和血栓形成中有重要作用;(3)Fib可以使血液黏度升高，導(dǎo)致組織器官血流量緩慢，容易促進血栓形成。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib水平與頸動脈 IMT呈正相關(guān)(r=0.231，P ＜0.05)，證明了 Fib水平與頸動脈粥樣硬化過程的聯(lián)系。而且AHI值與Fib水平也呈正相關(guān)(r=0.367，P ＜0.05)，說明 Fib水平在一定程度上是可以反映OSAS的嚴(yán)重程度。但未能證實Fib與神經(jīng)功能缺損程度的因果關(guān)系，可能與樣本量過小有關(guān)。

3.3 頸動脈粥樣硬化形成 缺血性腦卒中的一個重要危險因素是動脈粥樣硬化，而頸動脈IMT增厚是動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，因此頸動脈IMT的超聲檢測可用作判斷全身性動脈粥樣硬化的一個指標(biāo)。Altin R等人［8］的研究指出OSAS患者對頸動脈粥樣硬化進展具有推動作用。該研究指出隨著OSAS的嚴(yán)重度升級，受累的頸動脈增多，檢出頸動脈IMT明顯增厚以及斑塊增多。本研究也證實伴發(fā)OSAS的缺血性腦卒中患者的平均頸動脈IMT為1.49±0.72mm，而對照組為0.73±0.50mm。兩組的 IMT比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異，P＜0.01;并且頸動脈IMT隨著OSAS嚴(yán)重程度呈增加趨勢。同時頸動脈超聲也發(fā)現(xiàn)伴發(fā)OSAS的缺血性腦卒中患者中95%有頸動脈斑塊，其中42.5%為不穩(wěn)定斑塊;而對照組僅60%檢出頸動脈斑塊，其中8%的病例為不穩(wěn)定斑塊。OSAS導(dǎo)致動脈粥樣硬化的可能機制為:(1)夜間慢性間歇性低氧，使機體頻繁經(jīng)歷缺氧-復(fù)氧-再灌注，促使ROS產(chǎn)生增多;而ROS可導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇沉積在血管壁;(2)組織缺氧可致NO合成降低，NO抑制物數(shù)量增多而導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，這在OSAS患者中尤為明顯;(3)高同型半胱氨酸血癥，該因素與OSAS及腦卒中密切相關(guān);(4)炎癥級聯(lián)反應(yīng)將加劇動脈粥樣硬化過程。

總之，我們的研究證實了OSAS是導(dǎo)致缺血性腦卒中的獨立危險因素。OSAS的嚴(yán)重程度與低氧血癥、hs-CRP所反映的炎癥損傷、Fib所反映的凝血功能改變以及NIHSS評分值代表的缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能障礙程度呈正相關(guān)。炎癥反應(yīng)、凝血異常及血液流變學(xué)等改變及其共同導(dǎo)致的動脈粥樣硬化可能是OSAS獨立導(dǎo)致缺血性腦卒中的機制。

［1］全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議標(biāo)準(zhǔn)(1995)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29:376-381.

［2］中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸疾病學(xué)組.阻塞性呼吸睡眠暫停低通氣綜合征診治指南(草案)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2002，5:195-198.

［3］Arzt M，Young T，Skatrud JB，et al.Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，172:1447-1451

［4］Minoguchi K，Yokoe T，Tazaki T，et al.Increased carotid intima-media thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea［J］.Am JRespir Crit Care Med，2005，172:625-630.

［5］Williams A，Scharf SM.Obstructive sleep apnea，cardiovascular disease，and inflammation-in NF-kappaB the key［J］.Sleep Breath，2007，11:69-76.

［6］Ryan S，Taylor CT，McNicholas WT.Systemic inflammation:a key factor in the pathogenesis of cardiovascular complications in obstructive sleep apnoea syndrome［J］.Postgrad Med J，2009，85:693-698.

［7］Von Kanel R，Dimsdale JE.Haemostatic alterations in patients with obstructive sleep apnea and the implications for cardiovascular disease［J］.Chest，2003，124:1956-1967.

［8］Altin R，Ozdemir H，Mahmutyazicioglu K，et al.Evaluation of carotid artery wall thickness with high resolution sonography in obstructive sleep apnea syndrome［J］.J Clinical Ultrasound，2005，33:80-86.