蔡高昂， 張愛梅， 李憲章， 高正科

導致腦卒中的已知病因超過150種，但約25%～39%的患者未能找到明確的病因［1］。這些不能找到明確病因的卒中，可稱之為隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)。盡早找到卒中病因或危險因素并根據(jù)其采取有效的治療及預防措施，具有重要意義。卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)可能是缺血性卒中的危險因素，近年來被學者及臨床醫(yī)師逐漸重視。其可能的機制是反常栓塞，即右心及靜脈系統(tǒng)栓子經(jīng)過未閉的卵圓孔進入腦血管引起栓塞。目前對于卵圓孔未閉是否引起缺血性卒中、不同人群危險性大小等，存在著爭論。本研究的目的是明確PFO與隱源性卒中有無關(guān)系及PFO對卒中的影響是否存在年齡差異。

1 資料和方法

1.1 研究對象 隱源性卒中組:選取2011年2月～2012年9月期間連續(xù)入住濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的中青年(＜55歲)急性腦梗死患者238例;老年(≥55歲)急性腦梗死患者373例，排除已知病因，不明原因的181例患者進入隱源性卒中組，并根據(jù)年齡分為兩亞組:中青年組(＜55歲)和老年組(≥55歲)。中青年CS組94例，男性61例，女性33例，平均(45.82±6.49)歲;老年 CS組87例，男性54 例，女性33例，平均(65.22±5.84)歲。卒中診斷標準符合中國急性缺血性卒中診斷指南2010年［2］臨床診斷標準。卒中患者必須符合以下納入標準:(1)符合缺血性卒中診斷標準;(2)發(fā)病在7d內(nèi);(3)首次卒中或者再次卒中前無明顯神經(jīng)功能缺損;(4)頭部MRI顯示新近梗死灶;(5)年齡18～80歲。隱源性卒中組需排除:(1)通過各項檢查和檢驗，有明確病因和危險因素者;(2)患者拒絕參與研究。

對照組:中青年CS組及老年CS組分別設(shè)立同年齡段對照組，為同期住院的非卒中患者。中青年對照組 83例，其中男性49例，女性34例，平均(44.05 ±7.03)歲;老年對照組77 例，男性45 例，女性32例，平均(63.97±5.86)歲。對照組患者需排除既往有腦梗死病史。

中青年CS組、對照組及老年CS組、對照組在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。所有受試者均簽署知情同意書，同意并配合研究。

1.2 方法

1.2.1 資料采集及隱源性卒中的判斷 所有急性腦梗死患者入院后均進行病史詢問，記錄年齡、性別、高血壓病、糖尿病、血脂異常、煙酒史等;行頭部MRI、頸部血管超聲、經(jīng)顱多普勒、心臟超聲、頭部MRA或DSA等檢查及血脂、血糖、血流變、凝血常規(guī)、同型半胱氨酸、抗心磷脂抗體、人抗中性粒細胞胞漿抗體等檢驗。根據(jù) TOAST(the Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)分型，所有腦梗死患者分為5個亞型:大動脈粥樣硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)、心源性栓塞型(cardioaortic embolism，CE)、小動脈閉塞型(small artery occlusion，SAO)、其他原因型(stroke of other determined etiology，SOE)、不明原因型(stroke of undetermined etiology，SUE)。通過以上各項檢查檢驗仍未能找到明確病因的，可認為不明原因的腦梗死，即隱源性卒中。

1.2.2 卵圓孔未閉的診斷 隱源性卒中組及對照組均進行發(fā)泡實驗明確是否存在心臟卵圓孔未閉。具體方法:用9ml生理鹽水和1ml空氣在2個10ml注射器間來回震蕩均勻，然后把發(fā)泡劑通過留置針迅速注射到肘前靜脈內(nèi)，在大腦中動脈檢測微氣泡信號。這種操作分別在正常平穩(wěn)呼吸時及行Valsalva動作時進行，以進行比較。在注射發(fā)泡劑10s內(nèi)在任意一側(cè)大腦中動脈記錄到典型的氣泡栓子信號，即認為TCD診斷PFO陽性。

1.3 統(tǒng)計學方法 使用SPSS17.0軟件對資料進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布資料用均數(shù)±標準差±s)描述，非正態(tài)分布資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述。定量資料兩組間比較用獨立樣本t檢驗，定性資料兩組間比較用卡方檢驗。多因素Logistic回歸分析用來檢驗PFO和隱源性卒中間的關(guān)系。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 急性腦梗死患者根據(jù)TOAST病因分型各種病因比較。老年患者373例，以大動脈粥樣硬化型最多，有189例(50.67%)，其余依次為不明原因型 87例(23.32%)、小動脈閉塞型 55例(14.75%)、心源性栓塞型 36 例(9.65%)、其他原因型6例(1.61%)。238例中青年患者中，不明原因型最多，有94例(39.50%)，其余為大動脈粥樣硬化型 58例(24.37%)、小動脈閉塞型 41例(17.23%)、其他原因型 27 例(11.34%)、心源性栓塞型18例(7.56%)。老年腦梗死患者與中青年腦梗死患者各亞型比例差異，顯示出不同年齡段腦梗死病因及危險因素的差異。

2.2 中青年及老年CS患者分別同其對照組臨床資料比較 中青年CS患者的PFO及纖維蛋白原明顯高于同年齡段非卒中患者，差異具有統(tǒng)計學意義(P值分別＜0.01和＜0.05)，高血壓病等因素差異不明顯。PFO同樣在老年CS患者中高于非卒中患者，差異也有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)(見表1)。

2.3 分別對中青年CS組及其對照組、老年CS組及其對照組采用多因素Logistic回歸分析，校正年齡、性別、高血壓病、甘油三酯、HDL、LDL、纖維蛋白原等因素后，顯示無論中青年還是老年，PFO都是隱源性卒中的獨立危險因素(見表2)。

2.4 中青年CS患者與老年CS患者相比 高血壓病(P ＜0.01)、冠心病(P ＜0.05)、糖尿病(P ＜0.05)等有明顯的差異，具有統(tǒng)計學意義。PFO在兩組間差異不明顯(P＞0.05)，沒有統(tǒng)計學意義(見表3)。

表1 中青年及老年隱源性卒中患者與非卒中患者臨床資料的比較

表2 中青年組及老年組多因素Logistic回歸分析

表3 中青年CS患者與老年CS患者比較

3 討論

卵圓孔是胎兒時期正常的生理通道。人出生以后，肺開始有呼吸功能，肺血管阻力降低，且臍靜脈封閉，從下腔靜脈注入右心房血液減少，都使右心房壓力降低，左心壓力高于右心，從而壓迫卵圓孔瓣緊貼第二房間隔，使卵圓孔關(guān)閉。若大于3歲的幼兒卵圓孔仍未關(guān)閉者，稱之為卵圓孔未閉。PFO的診斷方法主要有經(jīng)食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)、經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)、經(jīng)胸超聲心動圖(transthoracic echocardiography，TTE)等3種主要方法。

本研究中診斷PFO采用注射造影劑的經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢查，即發(fā)泡實驗，其在特異性及敏感性上，與TEE相近。發(fā)泡劑為9ml生理鹽水與1ml空氣充分震蕩均勻而成。用生理鹽水做發(fā)泡劑，廉價，安全，臨床中易可行。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，PFO與腦卒中間存在著聯(lián)系，特別是青年隱源性卒中［3，4］。正常人群中約20% ～25%存在PFO，而卒中患者中比例則高達40% ～45%［5］。PFO引起缺血性卒中的機制不是十分清楚，仍有爭議。

目前比較認可的解釋是反常栓塞，由Cohnheim提出。其機制是:右心壓力高于左心時，通過未閉的卵圓孔形成右向左分流，靜脈系統(tǒng)及右心栓子進入左心、體循環(huán)，引起腦血管栓塞。其他可能的機制有卵圓孔原位血栓形成等。另外，有研究顯示［6］，存在PFO的患者可能容易發(fā)生房顫。

本研究中，老年卒中多數(shù)都能找到明確病因及危險因素，CS占老年缺血性卒中的比例較低，而中青年卒中則以CS居多。＜55歲CS患者與其對照組相比，PFO有明顯差異，有統(tǒng)計學意義，與既往多數(shù)研究結(jié)果相符合。同樣在≥55歲的人群中，CS患者與其對照組相比，PFO也有明顯差異，有統(tǒng)計學意義，與最近一項研究［7］結(jié)果一致。

多因素Logistic回歸分析顯示，無論中青年還是老年，PFO都是CS的獨立危險因素，說明PFO對中青年及老年CS都有明顯的影響。而＜55歲及≥55歲的CS患者相比較，PFO并沒有統(tǒng)計學差異，顯示年齡因素在PFO引起CS的發(fā)生機制中并沒有起明顯作用。但由于CS在中青年卒中患者中的比例較大，所以PFO對年輕卒中患者的影響比老年卒中患者大。

對于首次腦梗死患者，以后可能還會反復發(fā)作缺血性腦血管事件，需積極進行治療，特別是針對病因及危險因素的預防治療。通過本研究，我們發(fā)現(xiàn)PFO不僅與較年輕的CS患者有密切的關(guān)系，還是導致老年CS發(fā)生的重要因素。在臨床中，對于不明原因的腦梗死患者，無論青年還是老年患者，我們臨床醫(yī)師應想到PFO存在的可能性。

目前對伴PFO的腦梗死患者的預防及治療方案仍存在不同意見，需要更多深入的研究。在基礎(chǔ)研究方面，對于伴PFO的卒中患者的尸檢、動物模型的建立等;臨床研究中，PFO的微栓子的檢測，對伴PFO的卒中患者不同治療方案的臨床觀察等，均有待進一步深入研究。

［1］Amarenco P，Bogousslavsky J，Caplan LR，et al.Classification of stroke subtypes［J］.Cerebrovasc Dis，2009，27:493-501.

［2］中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診療指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診療指南2010［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43:146-153.

［3］Overell JR，Bone I，Lees KR.Interatrial septal abnormalities and stroke:a meta-analysis of case-control studies［J］.Neurology，2000，55:1172-1179.

［4］Rodes-Cabau J，Noal M，Marrero A，et al.Atherosclerotic burden findings in young cryptogenic stroke patients with and without a patent foramen ovale［J］.Stroke，2009，40:419-425.

［5］Adams HP Jr.Patent foramen ovale:paradoxical embolism and paradoxical data［J］.Mayo Clin Proc，2004，79:15-20.

［6］Berthet K，Lavergne T，Cohen A，et al.Significant association of atrial vulnerability with atrial septal abnormalities in young patients with ischemic stroke of unknown cause［J］.Stroke，2000，31:398-403.

［7］Xiaoyan Gu，Yihua He，Zhian Li，et al.Comparison of frequencies of patent foramen ovaleand thoracic aortic atherosclerosis in patients with cryptogenic ischemic stroke undergoing transesophageal echocardiography［J］.Am JCardiol，2011，108:1815-1819.