劉 言，沈素萍，方慧生*，陳凱先

(1.中國(guó)藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇南京210009;2.上海藥物研究所藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中心，上海201203)

1 引言

基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)在過(guò)去十年的發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生了大規(guī)模的新的蛋白質(zhì)序列和試驗(yàn)數(shù)據(jù)，科學(xué)家為了確定這些新序列的功能借助計(jì)算機(jī)手段進(jìn)行了大量的研究［1－2］。在過(guò)去的二十年里，人們利用計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)蛋白質(zhì)功能進(jìn)行預(yù)測(cè)的文章發(fā)表了上 千 篇 之 多 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)，大部分是基于序列相似性、基于結(jié)構(gòu)域、基于相互作用網(wǎng)絡(luò)等方法預(yù)測(cè)，再利用生物學(xué)知識(shí)來(lái)進(jìn)行解析。本文綜合闡述了迄今為止蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)的分類，大致可分為四類:(1)基于序列相似性預(yù)測(cè)方法;(2)基于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)方法;(3)基于結(jié)構(gòu)相似性預(yù)測(cè)方法;(4)其他預(yù)測(cè)方法。

2 蛋白質(zhì)功能

蛋白質(zhì)功能對(duì)于客觀環(huán)境很敏感:給定的發(fā)揮作用的空間環(huán)境不同、規(guī)定的作用時(shí)間不同都可以使蛋白質(zhì)所表現(xiàn)出來(lái)的功能是有差異性的。為了使功能預(yù)測(cè)的結(jié)果更加準(zhǔn)確，Bork等提出了一種蛋白質(zhì)功能類型的分類［3］，按蛋白質(zhì)發(fā)揮作用的平臺(tái)不同將蛋白質(zhì)功能分為分子功能，細(xì)胞功能和生理功能。很明顯，這三個(gè)類型不是獨(dú)立存在的，而是如圖2那樣等級(jí)相關(guān)的。現(xiàn)如今在蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)中最常用的是GO分類，Gene Ontology分類從細(xì)胞組成、分子功能和生物學(xué)途徑三方面描述蛋白質(zhì)的性質(zhì)與功能。分子功能是描述其分子生物學(xué)活性，如催化活性、結(jié)合活性，可以具體到腺苷酸環(huán)化酶活性或鐘形受體結(jié)合活性等;生物學(xué)途徑是細(xì)胞生長(zhǎng)和維持、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，更狹義可描述為在嘧啶代謝或α－配糖基的運(yùn)輸?shù)染唧w過(guò)程。所以蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)的最終想得到結(jié)果是:這個(gè)新序列在細(xì)胞中充當(dāng)什么組分，在哪個(gè)生物學(xué)過(guò)程中起作用，起著什么樣的作用。

圖1 蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)方法的分類Fig.1 Protein function prediction methods

圖2 蛋白質(zhì)功能類型分類Fig.2 Protein function types classification

3 蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)的方法

蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)方法可粗略分為基于序列相似性預(yù)測(cè)、基于蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)、基于結(jié)構(gòu)相似性預(yù)測(cè)和其它不依賴于相似性的預(yù)測(cè)方法。我們將分別列舉近年來(lái)基于這四類方法所做的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)，以及它們各自的優(yōu)勢(shì)與弱勢(shì)。

3.1 基于序列相似性預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能

基于序列相似性是較早的一種功能預(yù)測(cè)的方法，它是基于序列相似，功能相似的假說(shuō)建立的。最傳統(tǒng)的方法是對(duì)新序列進(jìn)行BLAST或PSI－BLAST搜索［4］，通過(guò)產(chǎn)生的E值選擇與新序列高度相似的序列(一般序列一致性要在40%以上［5］)，由已知序列功能推斷出新序列的功能。但隨著研究的不斷深入，這種方法被證明是不可靠的［6］，因?yàn)樾蛄型葱圆坏扔诠δ芤恢滦裕?］?；谛蛄型葱缘哪Ｐ偷慕⑦^(guò)于依賴蛋白質(zhì)之間的相似程度，所以只能適用于與功能已知蛋白質(zhì)有很高同源性的新蛋白序列的功能預(yù)測(cè)。并且隨著同源性降低，建立模型的誤差增加。

Hawkins［8－9］分別通過(guò)提取 Go terms 和對(duì) Go terms評(píng)分的方法對(duì)傳統(tǒng)的PSI－BLAST搜索進(jìn)行拓展，包括從親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的序列進(jìn)行注釋、應(yīng)用新的數(shù)據(jù)挖掘工具、功能相關(guān)矩陣、得分密切相關(guān)的注釋對(duì)，開(kāi)發(fā)出可以通過(guò)降低分辨率來(lái)增加功能注釋的普及型的方法PFP(protein function prediction)。PFP方法綜合考慮了GO terms評(píng)分和GO terms與其親代GO terms之間的功能相關(guān)性。從而不需要精準(zhǔn)的匹配模式或蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，只需要較弱相似序列就可以推斷出新序列的功能，結(jié)果的精確度和覆蓋范圍比傳統(tǒng)的PSI－BLAST結(jié)果高出五倍不止。由 AFP － SIG 05［10］和 CASP7［11］兩個(gè)高級(jí)別的比賽結(jié)果就可以證明PFP方法是很成功的。

圖3 ESG方法建立的序列相似圖譜Fig.3 The sequence similarity map establish by ESG method

Chitale［12］于09 年建立了 ESG(extended similarity group)方法，此方法執(zhí)行迭代序列數(shù)據(jù)庫(kù)搜索并且對(duì)新序列進(jìn)行GO terms注釋。注釋就是給每條序列制定一個(gè)概率，這個(gè)概率是基于蛋白質(zhì)序列相似圖譜(圖3)中multiple－level neighbors的親緣相似評(píng)分所得的。圖4中用funsim(Fundamental Simulation Instruction Method)對(duì) PFP、Top－PSIBLAST、ESG三種方法進(jìn)行了對(duì)比，從圖中可以看出ESG方法所產(chǎn)生結(jié)果較好。

圖3 PSI－BLAST搜索得到的序列相似圖譜，序列Q經(jīng)過(guò)PSI－BLAST搜索返回N條序列，稱為ESG first level，對(duì) ESG first level進(jìn)行 PSI－ BLAST再返回N條序列稱為ESG second level，以此類推得到ESG multiple－level，各序列之間稱為multiplelevel neighbors。

圖4 根據(jù)funsim打分得到的結(jié)果準(zhǔn)確度對(duì)比Fig.4 Results accuracy compared get though funsim scoring

基于序列的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)考慮的是獨(dú)立的蛋白質(zhì)序列，未考慮蛋白質(zhì)之間的相互作用。而蛋白質(zhì)是通過(guò)與其它蛋白質(zhì)直接或間接相互作用而執(zhí)行功能的。所以要從序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的功能應(yīng)該將與其相互作用的蛋白質(zhì)序列一同考慮在內(nèi)。

3.2 基于相互作用網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能

基于PPI(protein－protein interaction)的預(yù)測(cè)方法主要用于從多個(gè)蛋白質(zhì)序列中尋找有相互作用和關(guān)聯(lián)進(jìn)化的蛋白質(zhì)或從PPI數(shù)據(jù)庫(kù)中提取信息，預(yù)測(cè)效果依賴于基因組數(shù)目和PPI數(shù)據(jù)庫(kù)的準(zhǔn)確程度。由 Bader等［13］開(kāi)發(fā)的 Pathguide(http://www.pathguide.org)提供大部分PPI相關(guān)的數(shù)據(jù)庫(kù)列表和鏈接，表1列出了部分PPI數(shù)據(jù)庫(kù)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)庫(kù)中提取的蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)，人們可以構(gòu)建相應(yīng)的相互作用網(wǎng)絡(luò)。在相互作用網(wǎng)絡(luò)中，一般用節(jié)點(diǎn)(node)來(lái)表示蛋白質(zhì)，而連接兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的邊(edge)表示蛋白質(zhì)之間是否存在相互作用關(guān)系。

表1 蛋白質(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)Table 1 Protein interaction database

目前，利用相互作用網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行功能注釋主要有 兩種方法，即直接注釋方法(direct annotation schemes)［14－16］和基于模塊的方法(module － assisted schemes)［17－18］。

3.2.1 直接注釋方法

為了有效的打擊商業(yè)賄賂犯罪，許多國(guó)家都采取一系列的措施來(lái)建立和完善舉報(bào)人保護(hù)和獎(jiǎng)勵(lì)制度：比如德國(guó)規(guī)定，不公開(kāi)舉報(bào)人和證人的住址，并且允許通過(guò)匿名方式進(jìn)行舉報(bào)。同時(shí)德國(guó)還對(duì)揭露商業(yè)賄賂的信息來(lái)源予以法律保護(hù)，任何人都不能對(duì)信息的來(lái)源進(jìn)行調(diào)查［12］。再比如日本對(duì)舉報(bào)人的保護(hù)制度制定專門(mén)的《公益舉報(bào)人保護(hù)法》，保護(hù)那些揭露公司主管或人員徇私舞弊的舉報(bào)人。該法規(guī)定要對(duì)舉報(bào)人的身份予以保密，不得以任何形式泄露舉報(bào)人。對(duì)舉報(bào)商業(yè)賄賂的單位和個(gè)人，給予重獎(jiǎng)。公司不得以任何理由解雇或用其他任何形式打擊報(bào)復(fù)舉報(bào)人。如果發(fā)生此類情況，將按有關(guān)法律嚴(yán)肅處理［13］。

Vazquez［14］等首先采用基于分割的方法(cutbased approaches)將圖論法引入蛋白質(zhì)功能注釋研究中。其基本思路是:對(duì)一個(gè)未知功能蛋白質(zhì)賦予某種功能，要使得注釋為相同功能的蛋白質(zhì)(未注釋或者已注釋)的連接數(shù)目最多。Hu［15］綜合考慮了PPI信息和序列的生物化學(xué)/物理化學(xué)特征，當(dāng)未注釋蛋白質(zhì)與已知功能的蛋白質(zhì)幾乎沒(méi)有序列相似性時(shí)，也可以獲得相關(guān)的PPI信息。并應(yīng)用此方法對(duì)鼠源蛋白質(zhì)功能進(jìn)行預(yù)測(cè)，在訓(xùn)練集合測(cè)試集中一階成功率分別為69.1%和70.2%。構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)時(shí)通常是從注釋蛋白質(zhì)到非注釋蛋白質(zhì)做一個(gè)單向的預(yù)測(cè)。而真正的生物學(xué)過(guò)程中蛋白質(zhì)是有流動(dòng)性的，它們之間有動(dòng)態(tài)的相互作用，從而產(chǎn)生了一個(gè)外環(huán)境穩(wěn)定但內(nèi)部千變?nèi)f化的框架。Chi［16］首次將蛋白質(zhì)之間動(dòng)態(tài)相互作用加入到了預(yù)測(cè)過(guò)程中，方法是先給未注釋的蛋白質(zhì)指派一個(gè)最初的功能，然后計(jì)算此蛋白質(zhì)和與其相鄰的蛋白質(zhì)之間的最初相似性。用基于KNN的預(yù)測(cè)算法為未注釋的蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)一個(gè)新的功能，用這個(gè)新預(yù)測(cè)的功能代替最初的功能，再重新計(jì)算該蛋白質(zhì)和與其相鄰的蛋白質(zhì)之間的相似性，在進(jìn)行下一輪的計(jì)算。直到未注釋的蛋白質(zhì)和與其相鄰的蛋白質(zhì)之間的相似性達(dá)到一個(gè)穩(wěn)態(tài)平衡時(shí)結(jié)束。正確定義蛋白質(zhì)之間的相似性迭代法比非迭代法顯示了更好的準(zhǔn)確度和召回率，同時(shí)可行性和有效性也得到了提高。

3.2.2 基于模塊預(yù)測(cè)方法

Rives［17］等人就提出一個(gè)假設(shè)，認(rèn)為同一個(gè)模塊中的蛋白質(zhì)成員更加可能擁有最短的路徑距離譜(path distance profiles)。根據(jù)這個(gè)假設(shè)，所有短路徑的蛋白質(zhì)對(duì)聚成一類。這個(gè)方法實(shí)施比較復(fù)雜，很難在整個(gè)基因組水平上的網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行分析，但在一些子網(wǎng)絡(luò)中它已經(jīng)得到很好的應(yīng)用，比如對(duì)釀酒酵母的核蛋白的相互作用網(wǎng)絡(luò)分析。Janusz［18］整合了發(fā)育和癌癥研究項(xiàng)目的基因表達(dá)譜和蛋白質(zhì)相互作用圖譜提供了一個(gè)有系統(tǒng)和全局代表性的組合網(wǎng)絡(luò)模塊。并開(kāi)發(fā)了一種新方法 Network－Guided Forests，該方法是以間接網(wǎng)絡(luò)域相關(guān)的決策樹(shù)來(lái)確定網(wǎng)絡(luò)模塊的生物或臨床結(jié)果，由此產(chǎn)生的網(wǎng)絡(luò)簽名證明在不同樣本隊(duì)列之間的穩(wěn)健性和捕捉發(fā)展與疾病的因果關(guān)系。

3.3 基于結(jié)構(gòu)信息預(yù)測(cè)

最早基于結(jié)構(gòu)進(jìn)行蛋白功能注釋的方法是找到一個(gè)結(jié)構(gòu)相似的蛋白，將其功能轉(zhuǎn)移給前一個(gè)蛋白，如在蛋白序列中的情況一樣。然而這種方法并不能夠單獨(dú)被用來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能，因?yàn)樗臏?zhǔn)確性只有20% －50%［19］，結(jié)果是不足以令人采納的。所以從3D結(jié)構(gòu)衍生了多種其他的可能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能的方法(如圖5)。

圖5 3D結(jié)構(gòu)衍生出的多種可能的功能預(yù)測(cè)的方法［20］Fig.5 A variety of possible functions of prediction methods derived from 3D structure

結(jié)構(gòu)基序是存在于幾個(gè)相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)蛋白的三維亞結(jié)構(gòu)，它與功能息息相關(guān)。最為大家所熟知的結(jié)構(gòu)基序是在許多DNA結(jié)合蛋白中均能找到的螺旋－轉(zhuǎn)角－螺旋(HTH)基序。Leo C等［21］對(duì)人類 TRIM 家族中 TRIM20(pyrin)和TRIM21兩個(gè)與疾病相關(guān)的蛋白進(jìn)行了研究，闡明了C末端PRYSPRY區(qū)域是如何影響TRIM的功能。鑒于大部分蛋白質(zhì)功能研究都是針對(duì)特異性蛋白這一狀況，Akira R［22］提取了PDB數(shù)據(jù)庫(kù)中所有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，然后從中提取出所有的結(jié)合位點(diǎn)，通過(guò)多次聚類得到復(fù)合基序(如圖6)，將復(fù)合基序分組，根據(jù)各組的復(fù)合基序的功能特征來(lái)確定蛋白質(zhì)的功能。這一方法的不局限性是蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)的一大突破。

圖6 基序通過(guò)完全連鎖聚類得到復(fù)合基序Fig.6 Motif complete linkage clustering composite motif

Hoffmann［23］開(kāi)發(fā)了一種衡量結(jié)合口袋之間相似性的新方法。以原子云代表每一個(gè)口袋，通過(guò)比對(duì)三維空間中的原子來(lái)評(píng)估兩個(gè)口袋之間的相似性，并用convolution kernel比較所得到的結(jié)果信息。這樣即使相關(guān)蛋白不共享序列和整體結(jié)構(gòu)相似性，口袋比對(duì)也是可行的。并用此方法來(lái)識(shí)別已知的結(jié)合口袋的配體結(jié)合的相關(guān)性，為今后在這一領(lǐng)域的工作提供了新的標(biāo)桿。Hermann［24］預(yù)測(cè)Tm0396的酶功能活性發(fā)現(xiàn)潛在的物的高能量結(jié)構(gòu)對(duì)接模式可能成為酶功能預(yù)測(cè)的有用工具。

3.4 其他預(yù)測(cè)方法

Liao［25］建立了一種不依賴于序列和結(jié)構(gòu)相似性來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能的新方法。選擇酵母中已知的實(shí)驗(yàn)測(cè)定的1377個(gè)蛋白質(zhì)。首先將它們由短到長(zhǎng)重新排列成一個(gè)連貫的數(shù)據(jù)集。設(shè)定一個(gè)連貫序列集m(可隨機(jī)取值)，將氨基酸序列集轉(zhuǎn)換為profile編碼(每個(gè)氨基酸在1377個(gè)總數(shù)中出現(xiàn)的頻率)數(shù)據(jù)集。然后采用最鄰近聚類算法對(duì)序列集進(jìn)行測(cè)試。選擇步長(zhǎng)為5，設(shè)定m值，得到的結(jié)果30%m作為測(cè)試集，剩余作為訓(xùn)練集。這個(gè)方法是很多與已知功能序列相似性很小的新蛋白質(zhì)序列得到預(yù)測(cè)，同時(shí)也增加了從序列預(yù)測(cè)功能的普及性。Yang［26］從序列的數(shù)字特征預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能。首先從序列中提取疏水性、極性與電荷特性三個(gè)數(shù)字特征，并提出序列功能可能性。然后綜合特征向量和功能可能性，應(yīng)用k－最近鄰居算法(KNN)進(jìn)行蛋白質(zhì)的功能預(yù)測(cè)。該方法綜合考慮了局部和全局信息，預(yù)測(cè)結(jié)果比基于序列相似性的方法更有效。

4 總結(jié)

近幾十年來(lái)，蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)的方法不斷被充實(shí)完善。本文僅指列出了部分有代表性的常用的蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)方法，但其中支持各個(gè)方法的算法本文就不多做陳述。后基因組時(shí)代的快速發(fā)展給我們帶來(lái)機(jī)遇的同時(shí)也帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，蛋白質(zhì)序列與結(jié)構(gòu)的懸殊差異使我們不得不加快透徹分析序列的腳步，發(fā)展從序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的普遍性與準(zhǔn)確性并存的方法就變得刻不容緩。而目前所提出的基于序列預(yù)測(cè)的方法還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足科學(xué)發(fā)展的要求。

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