任曉輝，陳新梅(1.新疆農(nóng)二師庫(kù)爾勒醫(yī)院，新疆 庫(kù)爾勒 841000;.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南 5055)

胰島素(insulin，IN)是臨床上治療1型糖尿病和2型糖尿病的主要藥物［1，2］。IN的臨床應(yīng)用，多以皮下或肌內(nèi)注射為主，這些途徑對(duì)注射部位有一定刺激性，給終身用藥的患者造成了極大的痛苦和諸多不便;IN的血漿半衰期短，患者需要多次用藥，長(zhǎng)期頻繁注射使患者用藥的依從性差;IN容易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，甚至引起休克。因此，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直致力于研究IN的非注射給藥，研究的給藥途徑包括:鼻腔、肺、透皮、陰道、直腸、口服、頰、眼、舌下等［3］。其中，黏膜給藥途徑具有避免肝臟首關(guān)效應(yīng)、患者的順應(yīng)性好、吸收迅速、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，引起眾多學(xué)者的關(guān)注［4］。

1 IN黏膜給藥的策略

IN是由51個(gè)氨基酸組成的大分子藥物，相對(duì)分子質(zhì)量大，水溶性好、化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，因此透黏膜吸收具有一定的難度，同時(shí)黏膜上的蛋白酶對(duì)IN的穩(wěn)定性也會(huì)造成一定的影響。因此IN黏膜給藥的策略是:(1)使用吸收促進(jìn)劑;(2)使用酶抑制劑;(3)使用增黏劑。目前多采用非特異性的吸收促進(jìn)劑如冰片［5］、薄荷醇［6］、卵磷脂［7］、HP-β-CD［8］、去氧膽酸鈉［9］、EDTA［10］、Brj-35［11］、BL-9［12］、膽汁酸鹽、脂肪酸、表面活性劑、水楊酸鹽等［13］促進(jìn)IN的吸收。此外，在黏膜給藥系統(tǒng)中添加增黏劑，通過(guò)提高IN在黏膜的滯留時(shí)間來(lái)增加IN的吸收，如玻璃酸鈉［14］在IN滴眼劑中的使用。黏膜酶的抑制劑(桿菌肽、屈來(lái)賽多)的使用也能增加IN的生物利用度［15］。但是由于不同的黏膜組織生理結(jié)構(gòu)不同、淋巴毛細(xì)管分布不一，因此IN給藥的劑型和給藥效果差異較大［16］。

2 IN黏膜給藥的途徑

2.1 眼黏膜給藥

IN通過(guò)眼黏膜途徑給藥，除具有其他黏膜給藥的共同優(yōu)勢(shì)如能避免肝臟首關(guān)效應(yīng)和簡(jiǎn)單易行外，還具有其他黏膜給藥不具備的優(yōu)勢(shì)，如眼部蛋白酶的活性低、眼部的免疫反應(yīng)小。IN通過(guò)眼黏膜途徑給藥的主要障礙在于人們的心理因素，多數(shù)患者認(rèn)為眼睛是視覺(jué)器官，不是藥物傳輸?shù)钠鞴?，因此眼部給藥的關(guān)鍵在于幫助患者建立正確的觀念［17］。IN眼吸收的途徑為:將藥物滴入結(jié)膜囊內(nèi)，通過(guò)角膜、結(jié)膜和鼻淚管3個(gè)途徑吸收［12］。因此，眼部給予IN時(shí)，應(yīng)注意選擇有效的、毒性小的吸收促進(jìn)劑［18］。1% 的 EDTA［10］、0.5% 的 Brj35［11］、0.5% 的BL-9［12］等對(duì)IN滴眼液的眼部吸收具有確切的促進(jìn)作用，眼部用藥安全性好。增加滴眼劑的黏度可使IN在眼內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)也能減少藥液隨淚液的流失，玻璃酸鈉［14］作為增黏劑，同時(shí)也是眼玻璃體固有成分，對(duì)眼黏膜的親和性好，因而可在IN眼黏膜給藥中應(yīng)用。但也有學(xué)者認(rèn)為眼內(nèi)容納的滴眼液溶劑少，眼部給藥會(huì)造成藥液流失后的損失，不適合IN［19］。

2.2 鼻腔黏膜給藥

鼻腔黏膜吸收面積大、吸收速度快，IN鼻腔黏膜給藥簡(jiǎn)便易行、使用方便，患者可自行用藥，對(duì)機(jī)體無(wú)損傷，因此IN通過(guò)鼻腔黏膜給藥日益受到人們的重視。目前已有IN鼻腔給藥制劑上市［20］，如在美國(guó)上市的 IN鼻用制劑 Nazlin和 Norolin Nasal［21］。鼻腔對(duì)大分子藥物的通透性差，因此篩選優(yōu)良促進(jìn)劑和進(jìn)行黏膜吸附給藥系統(tǒng)的研究是研究IN鼻腔給藥系統(tǒng)的重要課題。王輝等［6］建立糖尿病大鼠模型，用薄荷醇預(yù)處理鼻腔，2 h后滴入IN，不同時(shí)間取血測(cè)血糖濃度，計(jì)算曲線上面積和相對(duì)生物利用度，發(fā)現(xiàn)用不同濃度薄荷醇預(yù)處理鼻腔后，在2.0～3.0 h薄荷醇對(duì)IN的鼻腔吸收具有顯著的促進(jìn)作用，IN鼻腔吸收的相對(duì)生物利用度比空白對(duì)照組分別增加5.77、7.00和3.12倍。

2.3 口腔黏膜給藥

IN口腔黏膜給藥包括舌下和口腔頰部給藥?？谇恢械牡鞍酌干偾铱谇火つつ痛碳つ芰?qiáng)、因此IN口腔黏膜給藥是一種比較好的給藥途徑［22］。加拿大Generex公司研制的IN口腔噴霧劑通過(guò)特殊裝置Rapid MistTM給藥后，降血糖效果好、時(shí)間短［15］。薛曉燕等［23］以蘋果果膠、殼聚糖、卡波姆 934P、羥丙基甲基纖維素和海藻酸鈉為生物黏附材料制備了IN口腔黏附片，通過(guò)黏附在頰黏膜上釋放藥物，具有多孔海綿狀結(jié)構(gòu)，利于IN釋放，具有疏水的保護(hù)層，可保證藥物單向釋放。周密妹等［24］等制備的IN舌下噴霧劑對(duì)四氧嘧啶造模的糖尿病大鼠的平均生物利用度為6.6%。吳慶知等［5］以SD大鼠為研究對(duì)象，考察冰片對(duì)IN口腔噴霧劑口腔黏膜吸收的促進(jìn)作用，發(fā)現(xiàn)濃度為0.12%的冰片能顯著促進(jìn)IN透過(guò)口腔黏膜的吸收。田衛(wèi)群等［7］用離體豬、兔口腔黏膜為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)濃度為50 mmol·L－1的大豆卵磷脂對(duì)IN透過(guò)口腔黏膜滲透擴(kuò)散有顯著的促進(jìn)作用。楊天智等［9］在IN口腔噴霧液中加入1%去氧膽酸鈉，IN的相對(duì)生物利用度為9.60%，與IN的皮下給藥途徑比較，1%去氧膽酸鈉可顯著提高IN經(jīng)口腔給藥的相對(duì)生物利用度(P＜0.05)。

2.4 肺部給藥

肺部肺泡眾多，吸收面積大、血速流豐富、上皮薄透性高、酶活性低，肺部給藥能避過(guò)肝臟首關(guān)效應(yīng)，藥物的相對(duì)生物利用度高，因此IN經(jīng)肺部吸入給藥具有廣闊的應(yīng)用前景。IN肺部給藥的劑型有干粉吸入劑和氣霧劑2種，首個(gè)批準(zhǔn)上市的IN非注射給藥制劑Exubera就是通過(guò)肺部給藥實(shí)現(xiàn)的。IN肺部給藥理想的吸入顆粒直徑為1～5 μm，如果顆粒過(guò)大會(huì)沉積在上呼吸道和口咽部，顆粒過(guò)小則會(huì)被呼吸道的黏液纖毛清除機(jī)制排出體外。Exubera中，IN粒子大小適宜(直徑為1～3 μm)，能進(jìn)入肺深部，確保藥物快速吸收進(jìn)人體血液循環(huán)。張歌等［25］研制的重組人IN的吸人粉霧劑的相對(duì)生物利用度高于10%，遠(yuǎn)高于口服途徑(l%)。

2.5 直腸黏膜給藥

直腸內(nèi)蛋白水解酶活性低，腸內(nèi)環(huán)境pH值近中性或微堿性，對(duì)IN破壞較少［26］。但直腸吸收蛋白質(zhì)及多肽類大分子物質(zhì)的能力很小，為增加IN的吸收，需要向其中加入吸收促進(jìn)劑如水楊酸鈉。水楊酸鈉分子量小，與IN釋放不同步，為增強(qiáng)吸收效果，可采用甲硝唑和葡聚糖凝膠減慢水楊酸鈉的釋放，從而適當(dāng)促進(jìn)IN的直腸黏膜吸收。

3 IN黏膜給藥的安全性評(píng)價(jià)

為促進(jìn)IN的黏膜吸收，IN的黏膜給藥制劑中添加酶抑制劑、吸收促進(jìn)劑、生物黏附劑，這些物質(zhì)的存在對(duì)黏膜具有一定的刺激性，因此長(zhǎng)期使用必須對(duì)安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。如美國(guó)食品藥品管理局(FDA)禁止Exubera用于吸煙者或戒煙至少6個(gè)月后方可開(kāi)始吸人IN治療，而一旦復(fù)吸，治療應(yīng)立即停止;Exubera不適用于支氣管哮喘、支氣管炎及肺氣腫的患者。同時(shí)，吸入性IN所引起的肺功能減退、IN抗體水平升高等問(wèn)題是否對(duì)人體存在遠(yuǎn)期影響尚缺乏臨床證據(jù)，因此需要進(jìn)行更多長(zhǎng)期的臨床安全性研究。

4 IN黏膜給藥的應(yīng)用前景

近年來(lái)，IN黏膜給藥制劑的研發(fā)取得了一定的進(jìn)展。不同給藥位點(diǎn)的黏膜組織生理結(jié)構(gòu)不同，因此給藥劑型和給藥效果差異較大。由于肺部和鼻腔的生理特點(diǎn)及患者使用的依從性，使IN肺部吸入式給藥成為最有前景的一種給藥途徑［27］。目前已上市的非注射給藥制劑多數(shù)是通過(guò)肺部和鼻腔給藥［28，29］，見(jiàn)表 1。

表1 已上市或在研究中的IN黏膜給藥制劑

經(jīng)過(guò)多年的努力，IN的黏膜給藥替代注射給藥取得了較大的進(jìn)展，但仍存在很多問(wèn)題，如:很多IN黏膜給藥制劑多處于動(dòng)物試驗(yàn)階段;一些新型的給藥系統(tǒng)處于研究階段;吸收促進(jìn)劑細(xì)胞膜的通透性增強(qiáng)或使緊密連接開(kāi)放，長(zhǎng)期大劑量的使用會(huì)對(duì)細(xì)胞膜造成一定的損傷，因此必須建立長(zhǎng)期的安全性評(píng)價(jià)系統(tǒng)。盡管存在上述問(wèn)題，但筆者堅(jiān)信，隨著給藥系統(tǒng)新技術(shù)和新方法的不斷發(fā)展，在不久的將來(lái)，IN黏膜給藥系統(tǒng)會(huì)取得新的進(jìn)展，造福于眾多的糖尿病患者。

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