李志偉，郭海謙，吳 芬

(1.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018；2.石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，河北石家莊 050051)

藥物的性質(zhì)很大程度上取決于藥物分子的結(jié)構(gòu)，通過分析藥物分子的結(jié)構(gòu)，可以發(fā)現(xiàn)藥物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)之間存在的某種定量關(guān)系[1]。許多因素都影響藥物的各種理化性質(zhì)，如在化合物分子中分子的電荷分布及立體因素、官能團(tuán)的位置等。許多學(xué)者也用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或回歸方程等方法對各種藥物進(jìn)行研究[2-14]。

1 參數(shù)及模型

根據(jù)文獻(xiàn)[4]中的方法對地平類藥物構(gòu)建相似的分子參數(shù)N和T，與該藥物的熔點(diǎn)進(jìn)行關(guān)聯(lián)，構(gòu)建預(yù)測的數(shù)學(xué)模型，得到地平類藥物的熔點(diǎn)計(jì)算值。普拉地平分子結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 普拉地平分子結(jié)構(gòu)Fig.1 Molecular structure of pranidipine

例如：對普拉地平的分子參數(shù)N，T進(jìn)行計(jì)算：

T=(δ0)-0.5× 6+(δNH)-0.5+(δN)-0.5+(δC)-0.5×9+(δCH)-0.5×12+(δCH2)-0.5+(δCH3)-0.5×3=1.808×6+0.280 +1.191+0.5×9+0.577×12+0.707+1×3=27.449，

N=0.2+1/3=0.533。

依照上述計(jì)算方法，將地平類藥物的熔點(diǎn)、分子參數(shù)N和T值列入表1。

表1 地平類藥物熔點(diǎn)實(shí)驗(yàn)值與分子參數(shù)N，T

2 編制程序

2.1 回歸方程程序

mmin=[172 156 178 124 178 148 148 142 120 174 148 118 105 75]；

mmax=[174 159 179 128 185 152 150 145 126 175 150 120 109 80]；

format bank；

mpm=(mmin+mmax)/2%程序所用熔點(diǎn)均為熔程平均值

n=[0.7 0.533 0.7 0.533 0.533 0.7 0.533 0.4 0.533 0.7 0.533 0.533 0.533 0.533]′；

t=[23.204 23.911 24.024 28.003 29.901 25.488 25.472 19.569 33.380 28.581 36.175 36.363 30.672 37.559]′；

y=[mpm]′；

x=[ones(14,1) n t]; %對數(shù)據(jù)擬合新的方程，同時(shí)和文獻(xiàn)中方程作圖對比;

[b,bint,r,rint,stats]=regress(y,x);

figure；

rcoplot(r,rint)；

pre_mp=～6.393 1*t+107.425 78*n+260.080 9；

mp=b(3)*t+b(2)*n+b(1);

no=1:14；

figure；

plot(no,mmin,'ro',no,pre_mp,'*',no,mmax,'ro')；

figure；

plot(no,mmin,'ro',no,mp,'*',no,mmax,'ro')；

[t1,n1]=meshgrid(18:2:38,0.8:～0.1:0.3)；

mp3=～6.393 1*t1+107.425 78*n1+260.080 9；

mp4=b(3)*t1+b(2)*n1+b(1)；

figure；

set(gcf,'defaultlinelinewidth',1.5)；

plot3(t,n,pre_mp,'～y*'),hold on,surf(t1,n1,mp3),shading interp,hold on，…

plot3(t,n,mp,'～～m'),hold on,surf(t1,n1,mp4),shading interp，…

hold on,plot3(t,n,mmin,'o'),hold on,plot3(t,n,mmax,'v'),xlabel('T'),ylabel('N')，…

zlabel('melting point'),title('Surfaces Before and after the Curve Fitting')；

choose=input('Do you want to test 4 groups of data,input "1" to go on or"0" to stop.')；

if (choose==0),break；

else

n15=input('test 15th N: ')；

t15=input('test 15th T: ')；

Test_mp15=b(3)*t15+b(2)*n15+b(1)

Pre_mp15=～6.393 1*t15+107.425 78*n15+260.080 9

余下3個(gè)藥物驗(yàn)證程序略去。

2.2 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)程序

數(shù)據(jù)輸入部分略。

P(2,:)=(p(2,:)～min(p(2,:)))/(max(p(2,:))～min(p(2,:))); % p為參數(shù)T，N組成的矩陣

T=(t～min(t))/(max(t)～min(t)); % t為熔程平均值

rand('state',0)；

%net=newff(minmax(P),[6,1],{'tansig','purelin'},'trainlm')；

net=newff(minmax(P),[9,1],{'tansig','purelin'},'traingdx')；

%以上兩行可交替注釋屏蔽訓(xùn)練

net=init(net)

net.trainParam.epochs = 10 000；

net.trainParam.goal = 0.01；

[net,tr]=train(net,P,T)；

mmin=[172 156 178 124 178 148 148 142 120 174 148 118 105 75]；

mmax=[174 159 179 128 185 152 150 145 126 175 150 120 109 80]；

format bank；

mp=sim(net,P).*(max(t)～min(t))+min(t)

no=1:14；

figure；

plot(no,mmin,'ro',no,mp,'*',no,mmax,'ro')；

choose=input('Do you want to test 4 groups of data,input "1" to go on or"0" to stop.')；

if (choose==0),break；

else

N15=input('test 15th N: ')；

t15=input('test 15th T: ')；

T15=(t15～min(p(2,:)))/(max(p(2,:))～min(p(2,:)))；

Test_mp=sim(net,[N15 T15]').*(max(t)～min(t))+min(t)

余下3個(gè)藥物驗(yàn)證程序略去。

3 運(yùn)行結(jié)果

3.1 回歸方程程序運(yùn)行結(jié)果

程序擬合所得方程為

Test_mp= ～ 2.85T+128.79N+151.85。

(1)

文獻(xiàn)[4]中方程為

Pre_mp= ～6.39T+107.43N+260.08。

(2)

回歸方程法熔點(diǎn)計(jì)算值及誤差見表2。

表2 回歸方程法熔點(diǎn)計(jì)算值及誤差Tab.2 Calculation values of RE method and errors

其余4組驗(yàn)證數(shù)據(jù)見表3。

表3 回歸方程法熔點(diǎn)預(yù)測值及誤差驗(yàn)證

3.2 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)程序運(yùn)行結(jié)果

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法熔點(diǎn)計(jì)算值及誤差見表4。

表4 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法熔點(diǎn)計(jì)算值及誤差

其余4組驗(yàn)證數(shù)據(jù)見表5。

表5 神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法熔點(diǎn)預(yù)測值及誤差驗(yàn)證

4 結(jié)果與討論

以上數(shù)據(jù)的結(jié)果表明，重新擬合的回歸方程比文獻(xiàn)[4]中方程更適合于計(jì)算地平類藥物的熔點(diǎn)。但回歸方程法預(yù)測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)值比較平均誤差在10%左右，而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法平均誤差在5%左右，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測值的結(jié)果比回歸方程更接近實(shí)驗(yàn)值。以上2個(gè)方法若進(jìn)一步完善也可以對其他藥物熔點(diǎn)進(jìn)行更精準(zhǔn)的預(yù)測，為進(jìn)一步研究藥物的其他理化性質(zhì)及藥物活性提供幫助。而其中的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有設(shè)計(jì)簡單的優(yōu)點(diǎn)[15]，具有較好的預(yù)測和泛化能力，為復(fù)雜、高度非線性問題的解決提供了途徑。因此，BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可作為藥物構(gòu)效關(guān)系及計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的有效方法。

用MATLAB處理數(shù)據(jù)比較方便，而且能進(jìn)行非線性擬合。作為高級計(jì)算機(jī)語言，MATLAB具有強(qiáng)大的計(jì)算能力，它將成為藥物科研人員進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的得力助手。

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