高寧梅 王黑豆

原發(fā)性肝癌發(fā)病非常隱匿，很難早期發(fā)現(xiàn)，有60%～80%的患者在發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌時(shí)已屬中晚期，因?yàn)槟[瘤巨大或多發(fā)或合并肝硬化而無法手術(shù)切除［1］。經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)為當(dāng)前首選用于沒有手術(shù)切除指征原發(fā)性肝癌患者治療方法之一。此種治療方法在化療的同時(shí)會同時(shí)導(dǎo)致正常的肝細(xì)胞功能障礙，致使肝功異常。本組研究對陜西省腫瘤醫(yī)院及西安市中心醫(yī)院2010 年2月至2013 年2 月期間收治的原發(fā)性肝癌并行TACE 術(shù)治療的臨床資料完整病例進(jìn)行回顧性分析統(tǒng)計(jì)，以探討分析TACE 治療原發(fā)性肝癌對肝功能影響的相關(guān)因素，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集陜西省腫瘤醫(yī)院及西安市中心醫(yī)院在2010 年2 月至2013 年2 月期間收治的原發(fā)性肝癌并行TACE術(shù)治療的臨床資料完整符合病例納入標(biāo)準(zhǔn)的135 例病例，其中男109 例，女26 例;年齡35 ～80 歲。肝癌類型:塊狀型76 例，結(jié)節(jié)型59 例。塊狀型直徑≤10 cm 有67 例，直徑＞10 cm 者有9 例。恰當(dāng)分組的回顧性分析135 例患者的病例資料，探討原發(fā)性肝癌患者行TACE 術(shù)治療后影響肝功能的相關(guān)因素。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn):①搜集2010 年2 月至2013 年2 月在陜西省腫瘤醫(yī)院及西安市中心醫(yī)院接受TACE 介入治療的原發(fā)性肝癌病例臨床資料;②病例診斷符合1999 年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn);③病例資料的臨床檢查完整。

1.2.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn):①未行TACE 介入治療的原發(fā)性肝癌患者;②彌漫型肝癌患者應(yīng)多數(shù)在入院之時(shí)就已經(jīng)肝功能嚴(yán)重失代償，TACE 介入栓塞治療效果極差，故該類患者予排除;③有病理檢查結(jié)果證實(shí)為膽管細(xì)胞癌的患者未入選。

1.3 治療方法應(yīng)用Seldinger 技術(shù)常規(guī)地腸系膜上動脈間接門靜脈和腹腔動脈造影，觀察了解腫瘤大小、數(shù)量、肝內(nèi)腫瘤供血情況以及肝門靜脈充盈情況等。在彩超下選擇插管進(jìn)入肝固有動脈或者肝左、右動脈行灌注藥物化療。藥物使用順鉑20～50 mg，阿霉素20 ～50 mg，絲裂霉素4 ～10 mg，部分與超液態(tài)碘油5 ～20ml 混合成乳狀液，栓塞腫瘤的末梢血管，部分病例加用明膠海綿顆粒(半徑0.5 mm)或細(xì)條狀明膠海綿進(jìn)行腫瘤血管近端栓塞。TACE 治療后1 ～2 周復(fù)查肝功能、血漿激活部分凝血活酶時(shí)間、血漿凝血酶原時(shí)間、彩超或CT 等，對肝功能進(jìn)行綜合評價(jià)。如果肝功能Child 分級為C 級，則判斷為肝功能失代償。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能失代償發(fā)生率135 例原發(fā)性肝癌患者行TACE治療之后出現(xiàn)較嚴(yán)重肝功能失代償?shù)挠?0 例(14.81%)，男19例，女1 例;年齡35 ～80 歲;沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝功能失代償?shù)挠?15 例(85.19%)，男90 例，女25 例;年齡40 ～78 歲。見表1。2.2 患者年齡與肝功能失代償并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)性 肝功能失代償組和肝功能代償組間的年齡比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.19，P ＜0.05)，說明原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE 治療，年齡較大者易發(fā)生肝功能失代償。見表1。

2.3 TACE 治療次數(shù)和肝功能失代償并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)性

原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE 治療后發(fā)生肝功能失代償組和未發(fā)生肝功能失代償組間的TACE 治療次數(shù)的比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.54，P ＜0.05)，這顯示TACE 治療次數(shù)越多，肝功能失代償越容易發(fā)生。見表1。

2.4 患者肝硬化與肝功能失代償并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)性合并肝硬化的原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE 介入治療后發(fā)生肝功能失代償?shù)母怕曙@著大于未合并肝硬化的患者(χ2=6.78，P ＜0.05)。見表2。

表1 肝功能失代償和年齡、TACE 治療次數(shù)的關(guān)系 例

2.5 原發(fā)性肝癌類型和肝功能失代償并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)性

原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE 治療，巨塊型原發(fā)性肝癌顯著比非巨塊型原發(fā)性肝癌(結(jié)節(jié)型和塊狀型中的非巨塊型)易發(fā)生肝功能失代償(χ2=4.43，P ＜0.05)。見表2。

表2 原發(fā)性肝癌類型、肝硬化與肝功能失代償發(fā)生的關(guān)系 例

2.6 門靜脈癌栓和肝功能失代償并發(fā)癥發(fā)生的相關(guān)性門靜脈分支癌栓組與無門靜脈癌栓組比較無顯著差異(χ2=1.17，P ＞0.05);門靜脈主干癌栓組與無門靜脈癌栓組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見表3。

表3 門靜脈癌栓和肝功能失代償發(fā)生的關(guān)系 例(%)

3 討論

原發(fā)性肝癌惡性程度高，預(yù)后差，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，在入院確診時(shí)多屬中晚期，不少患者因此喪失了手術(shù)切除的時(shí)機(jī)，而依賴TACE 為主的綜合治療，以TACE 為主的綜合治療成為中晚期原發(fā)性肝癌的重要治療手段，同時(shí)研究TACE 治療術(shù)后對患者肝功能影響以及預(yù)后因素的報(bào)道在增多［2］。原發(fā)性肝癌應(yīng)用TACE 治療過程中，化療藥物隨著腫瘤的血供大部分進(jìn)入瘤體內(nèi)，但是不可避免有部分化療藥物進(jìn)入腫瘤旁的非癌區(qū)，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也可能對正常的肝細(xì)胞造成損傷。另一方面，TACE 介入治療碘油和抗癌藥物混懸液沉積在無癌區(qū)的小動脈和毛細(xì)血管，可引起肝組織缺血，加上肝動脈栓塞，肝組織缺氧更嚴(yán)重，因此TACE 術(shù)治療同時(shí)引起肝功能異常是此類原發(fā)性肝癌患者預(yù)后優(yōu)良否的重要影響因素［3］。原發(fā)性肝癌患者年齡越大，肝臟儲備和代償能力降低，導(dǎo)致TACE 介入治療后出現(xiàn)肝功能失代償。本研究顯示肝功能失代償組和肝功能未失代償組間的年齡比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明經(jīng)TACE 治療的原發(fā)性肝癌患者，年齡較大者易發(fā)生肝功能失代償。在我國，乙型肝炎——肝硬化——原發(fā)性肝癌，常常是原發(fā)性肝癌發(fā)病的三部曲，發(fā)生也就是說原發(fā)性肝癌常是在乙型肝炎肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生。發(fā)生肝硬化的患者常常是肝臟儲備功能降低，功能正常的肝細(xì)胞再生能力下降，合成體內(nèi)所需蛋白的能力下降以及腫瘤消耗致使?fàn)I養(yǎng)障礙等都可以讓TACE 治療原發(fā)性肝癌患者在術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能異常。

本研究的結(jié)果向我們提示:合并肝硬化的原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE 介入治療后發(fā)生肝功能失代償?shù)目赡苄燥@著大于未合并肝硬化患者的。因此在檢查發(fā)現(xiàn)合并有肝硬化的原發(fā)性肝癌患者是否需要進(jìn)行TACE 介入治療，或選擇何種藥物行介入治療，需要權(quán)衡利弊得失。另一方面，TACE 術(shù)可以加重肝硬化，因?yàn)樽缘庥歪尫诺母邼舛鹊幕熕幬镩L時(shí)間作用于肝細(xì)胞造成細(xì)胞損傷，壞死的肝細(xì)胞能夠刺激周圍的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞以及促使轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)、PDGF、IGF 等細(xì)胞因子增加，使膠原纖維合成，促進(jìn)肝硬化進(jìn)展［4］。肝硬化發(fā)生還可能與腫瘤血管閉塞有關(guān)。肝癌患者首次進(jìn)行TACE 治療，腫瘤血管被栓塞，其后的TACE 治療的藥物更容易進(jìn)入無癌區(qū)的肝竇內(nèi)引起肝細(xì)胞損傷，促進(jìn)肝功能失代償。本組研究提示:原發(fā)性肝癌患者接受兩次以上TACE 治療比接受兩次以下TACE 治療更容易發(fā)生肝功能失代償。因此原發(fā)性肝癌患者再次接受TACE治療時(shí)要充分把握其指征。對于巨塊型肝癌患者，因?yàn)門ACE介入栓塞腫瘤主干血管后，腫瘤細(xì)胞缺血壞死。因?yàn)槟[瘤巨大，肝內(nèi)播散肝外轉(zhuǎn)移相對多，殘余的正常肝組織越少，肝功能代償能力越低，TACE 治療后出現(xiàn)肝功能異常的機(jī)會會更大。

本組資料研究顯示:原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE 治療厚，巨塊型原發(fā)性肝癌顯著比非巨塊型原發(fā)性肝癌(結(jié)節(jié)型和塊狀型中的非巨塊型)易發(fā)生肝功能失代償。對于原發(fā)性肝癌應(yīng)用TACE 治療的患者，門靜脈癌栓形成對患者的肝功能亦有重要影響，本組研究顯示:門靜脈分支癌栓組與無門靜脈癌栓組比較無顯著差異;門靜脈主干癌栓組與無門靜脈癌栓組比較，應(yīng)用Fisher 確切概率法，直接計(jì)算P 值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。這提示我們:門靜脈分支癌栓不應(yīng)認(rèn)為是原發(fā)性肝癌TACE 介入治療的禁忌癥，但是對于門靜脈主干癌栓的原發(fā)性肝癌患者應(yīng)慎重選擇，因?yàn)檫M(jìn)行TACE 治療切斷了肝動脈對肝臟的供血，而同時(shí)門靜脈主干癌栓又阻斷了對肝臟的靜脈血供，如此肝組織的雙重血供的阻斷，導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血壞死，可能會導(dǎo)致肝功能失代償。對于不能接受外科手術(shù)治療的患者，TACE 術(shù)能夠有效地控制腫瘤的生長，延長患者的生存期，但是TACE 化療栓塞治療能夠引起腫瘤組織的壞死，并且手術(shù)相關(guān)的肝功能損傷是術(shù)后不可忽視的并發(fā)癥［5］。

1 康春博，許洪斌，王世龍，等.TACE 聯(lián)合RFA 治療大肝癌的研究.中華肝膽外科雜志，2007，13:828-830.

2 Wakabayashi H，Ushiyama T，Ishimura K，et al.Significance of reduction surgery in multidisciplinary treatment of advanced hepatocelllllar carcinoma with multiple intrahepatic lesions.J Surg Oncol，2011，82:98-103.

3 Takayasu K，Arii S，Ikai I，et al.Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepacellular carcinoma in 8，510 patients.Gastroenterology，2010，131:461-469.

4 Alcolado R，Arthur MJP，lredale P.Pathogenesis of liver fibrosis.Cliff Sci，2009，92:103-112.

5 陳荔，滕皋軍.TACE 對原發(fā)性肝癌肝功能的損傷.東南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2012，31:643-647.