白若梅

耐多藥結(jié)核病是患者體內(nèi)結(jié)核菌對(duì)異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等兩種及以上藥物具有耐藥性的一種結(jié)核病［1－3］。近年來(lái)隨著抗結(jié)核藥物的廣泛使用，很多患者對(duì)藥物都產(chǎn)生了不同程度的耐藥性，耐多藥結(jié)核病的發(fā)病率越來(lái)越高，給結(jié)核病的治療與控制帶來(lái)了諸多困難［4，5］。目前對(duì)于耐多藥結(jié)核病的治療急需使用新藥物，莫西沙星是一種廣譜抗菌藥物［6］，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、抗酸菌、厭氧菌和非典型微生物均有良好的抗菌活性，可有效干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶的生成，進(jìn)而影響和控制DNA 拓?fù)浜蛷?fù)制，機(jī)體內(nèi)活性較高，臨床療效顯著。利福布汀是一種含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，通過(guò)與微生物的抑制DNA 依賴性RNA 多聚酶β 亞基形成穩(wěn)定的結(jié)合，降低酶活性，進(jìn)而抑制細(xì)菌RNA 合成，起到抗結(jié)核的療效［7－9］。為了探討利福布汀聯(lián)合莫西沙星治療耐多藥結(jié)核病的藥物療效，本院選取2011 年1 月至2012 年6 月診治的耐多藥結(jié)核病患者92例采用不同的藥物治療方案進(jìn)行對(duì)比分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇本院2011 年1 月至2012 年6 月診治的耐多藥結(jié)核病患者92 例，男53 例，女39 例;年齡23 ～56 歲，平均年齡(40±14)歲。入選標(biāo)準(zhǔn):均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病分會(huì)制定的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)X 線片確診，經(jīng)常規(guī)HRZEL/HREL 方案治療1 年后病癥未能緩解，痰液檢查抗酸菌仍為陽(yáng)性，其中耐HR 64 例，耐HRZ 19 例，耐HRE 9 例，患者均未服用過(guò)利福布汀和莫西沙星。排除患有其他心肺疾病、肝腎疾病的患者。將患者隨機(jī)分為2 組，46 例患者采用莫西沙星治療為對(duì)照組，46 例患者采用利福布汀聯(lián)合莫西沙星治療為觀察組，2組患者一般情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)抗結(jié)核藥物治療方案:異煙肼(鄭州環(huán)科藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.3 g、利福平(沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司生產(chǎn))0.45 g、吡嗪酰胺(成都錦華藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))1.5 g，每天清晨空腹服用1 次。

1.2.2 對(duì)照組口服莫西沙星(拜耳先靈醫(yī)藥保健股份公司生產(chǎn))，400 mg/片，1 片/次，1 次/d，療程2 個(gè)月。觀察組口服利福布汀(四川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn))，150 mg/粒，2 粒/次，1 次/d，莫西沙星用法同對(duì)照組，療程2 個(gè)月。用藥前分別記錄患者的血小板、血常規(guī)、肝功能、血糖、尿常規(guī)、腎功能、X 線胸片、肺部CT、腹部B 超等檢查結(jié)果。用藥期間1 個(gè)月后，行痰鏡檢抗酸桿菌、X 線胸片、肺部CT 復(fù)查。服藥2 個(gè)月后，行痰鏡檢抗酸桿菌檢查、X 線胸片、肺部CT 檢查進(jìn)行分析比較。

1.2.3 觀察指標(biāo):痰菌轉(zhuǎn)陰情況、病灶X 線檢查結(jié)果、空洞縮小情況、不良反應(yīng)情況。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)參考2005 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床診療指南的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定:痰菌轉(zhuǎn)陰的判斷標(biāo)準(zhǔn)(細(xì)菌學(xué)):患者1 次/d 行痰菌檢測(cè)，連續(xù)3 d 均為陰性可判定為痰菌轉(zhuǎn)陰。否則抗酸菌仍為陽(yáng)性。病灶吸收的判斷標(biāo)準(zhǔn)(X 線):(1)顯吸:患者的病灶吸收≥1/2 原病灶。(2)吸收:患者的病灶吸收了1/3 ～1/2 原病灶。(3)不變:患者的病灶吸收＜1/3 原病灶或進(jìn)一步惡化擴(kuò)大。(4)病灶吸收總有效=顯吸+吸收?？斩纯s小的判斷標(biāo)準(zhǔn)(X 線):(1)閉合:患者的空洞完全消失。(2)縮小:患者的空洞直徑縮小≥1/2 原空洞直徑。(3)不變:患者的空洞直徑縮?。?/2 原空洞直徑或進(jìn)一步惡化擴(kuò)大。(4)空洞縮小總有效=閉合+縮小。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痰菌轉(zhuǎn)陰情況分析觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰42 例，痰菌轉(zhuǎn)陰率為91.3%，對(duì)照組痰菌轉(zhuǎn)陰35 例，痰菌轉(zhuǎn)陰率為76.1%，2 組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.903，P=0.048)。

2.2 病灶X 線檢查分析觀察組患者的病灶吸收總有效率(93.5%)明顯高于對(duì)照組(78.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見表1。

表1 病灶X 線檢查分析 n=46，例(%)

2.3 空洞縮小情況分析觀察組患者的空洞縮小總有效率(97.8%)明顯高于對(duì)照組(80.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見表2。

表2 空洞縮小情況分析 n=46，例(%)

2.4 不良反應(yīng)情況分析觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率(15.2%)高于對(duì)照組(8.7%)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。見表3。

表3 不良反應(yīng)情況分析 n=46，例(%)

3 討論

結(jié)核病是我國(guó)較為常見的一種傳染病，目前常規(guī)的治療方法為HRZEL/HREL 方案。但長(zhǎng)期服用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物，可引發(fā)結(jié)核病患者產(chǎn)生不同程度的耐藥性，降低了患者的長(zhǎng)期治療效果，不能有效控制患者的病情發(fā)展，不僅增加了患者的痛苦，還增加了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等抗結(jié)核藥物在機(jī)體內(nèi)還會(huì)生成多種具有毒性的代謝產(chǎn)物，對(duì)機(jī)體肝細(xì)胞具有間接損害和直接損害。這些有毒物質(zhì)大量堆積于患者肝臟使得正常的酶代謝失活，打亂了機(jī)體的多種生物學(xué)性能，損傷了機(jī)體肝臟的生物膜，進(jìn)而發(fā)生肝損害，嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后。莫西沙星與利福布汀是用于治療耐多藥結(jié)核病的新藥物。

莫西沙星是一種有效的廣譜抗菌藥，食物的攝入不會(huì)對(duì)藥物的吸收造成影響，但會(huì)與抗酸藥和維生素發(fā)生反應(yīng)生成多價(jià)螯合物，影響機(jī)體的吸收，使得血漿中的藥物含量濃度降低，因而服用時(shí)間宜為清晨空腹，待2 h 后使用其他抗酸藥或維生素類藥物，可最大程度的保留藥效。莫西沙星可強(qiáng)效干擾Ⅱ、Ⅳ拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，而拓?fù)洚悩?gòu)酶是控制DNA 拓?fù)?、?fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵酶，莫西沙星對(duì)機(jī)體內(nèi)的內(nèi)酯類抗生素耐藥的細(xì)菌也具有強(qiáng)效殺傷效果，可在患者體內(nèi)保持較高的活性。莫西沙星與常規(guī)抗結(jié)核藥物不具有交叉耐藥性，其上的8-甲氧基具有對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌更高的活性和對(duì)耐藥突變的低選擇性，其二氮雜環(huán)取代還能阻止藥物活性的流失，保證了藥效。但莫西沙星對(duì)機(jī)體的腸道菌群影響較為明顯，容易引發(fā)惡心嘔吐、胃腸道反應(yīng)等并發(fā)癥。

利福布汀是一種半合成的利福霉素類藥物，可有效抑制埃希氏菌屬和枯草桿菌等易感菌株，對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌均具有較強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)結(jié)核桿菌和鳥分校桿菌也具有較高的抗性，而對(duì)機(jī)體細(xì)胞依賴的DNA 的RNA 聚合酶影響不大。但利福布汀對(duì)機(jī)體的胃腸道影響較為嚴(yán)重，因而服藥時(shí)可同時(shí)進(jìn)食以減輕胃腸道反應(yīng)。利福布汀與與常規(guī)抗結(jié)核藥物未見明顯的交叉耐藥性，可同時(shí)服用。利福布汀可與細(xì)菌依賴DNA 的RNA 聚合酶的β 亞單位發(fā)生緊密結(jié)合，使得細(xì)菌RNA的合成受到抑制，進(jìn)而阻斷RNA 轉(zhuǎn)錄，使得細(xì)菌DNA 和蛋白合成停止，達(dá)到殺菌的目的。長(zhǎng)期服用利福布汀對(duì)機(jī)體肝臟的損傷較為明顯，少數(shù)患者可誘發(fā)皮疹等不良反應(yīng)。

本次研究表明，觀察組痰菌轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，同時(shí)服用利福布汀聯(lián)合莫西沙星可以起到雙向的殺菌作用，進(jìn)而加速了細(xì)菌的死亡，提高了痰菌轉(zhuǎn)陰率。觀察組病灶吸收總有效率和空洞縮小總有效率均明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明經(jīng)利福布汀和莫西沙星聯(lián)合治療后，患者體內(nèi)的細(xì)菌得到了明顯控制，病癥明顯縮小和吸收，進(jìn)而改善了患者的預(yù)后，加快了患者的恢復(fù)速度。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，說(shuō)明利福布汀與莫西沙星對(duì)患者機(jī)體均具有一定的不良反應(yīng)，引發(fā)了一些不良反應(yīng)，但經(jīng)有效的對(duì)癥治療后均得到了明顯緩解。

綜上所述，利福布汀聯(lián)合莫西沙星治療耐多藥結(jié)核病可以明顯改善患者的預(yù)后，加快病癥吸收，縮小空洞，提高痰菌轉(zhuǎn)陰率，藥物療效顯著。

1 Ramachandran R，Lakshmi R，Ravi KD，et al.Fast track method for the identification of multi-drug resistant tuberculosis on direct clinical specimen using combined drug media.Asian Pacific Journal of Tropical Disease，2011，1:47-49.

2 Buyankhishig B，Oyuntuya T，Tserelmaa B，et al.Rapid molecular testing for multi-resistant tuberculosis in Mongolia:A diagnostic accuracy study.International Journal of Mycobacteriology，2012，1:40-44.

3 Amaral L，Boeree MJ，Gillespie SH，et al.Thioridazine cures extensively drug-resistant tuberculosis(XDR-TB)and the need for global trials is now.International Journal of Antimicrobial Agents，2010，35:524-526.

4 劉朋沖，李志惠，趙杰，等.含利福布汀聯(lián)用方案治療耐多藥肺結(jié)核的臨床研究.河北醫(yī)藥，2012，34:1645-1646.

5 陰?kù)`芳，孫惠平，沈立新.結(jié)核分枝桿菌耐藥特點(diǎn)分析.河北醫(yī)藥，2011，33:190-191.

6 吳樹才，高官聚，耿書軍，等.含莫西沙星方案與含左氧氟沙星方案對(duì)耐多藥肺結(jié)核病的觀察.河北醫(yī)藥，2012，34:330-332.

7 王賀.利福布丁聯(lián)合莫西沙星方案治療耐多藥結(jié)核病療效觀察.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2011，13:35-36.

8 McCance-Katz EF，Moody DE，Prathikanti S，et al.Rifampin，but not rifabutin，may produce opiate withdrawal in buprenorphine-maintained patients.Drug and Alcohol Dependence，2011，118:326-334.

9 Nakajima A，F(xiàn)ukami T，Kobayashi Y，et al.Human arylacetamide deacetylase is responsible for deacetylation of rifamycins:Rifampicin，rifabutin，and rifapentine.Biochemical Pharmacology，2011，82:1747-1756.