肖雪娜

對于早期糖尿病腎病(DN)的干預(yù)是目前治療DN的重點。本文對二甲雙胍和阿卡波糖治療2型糖尿病(T2DM)早期DN的效果進(jìn)行比較，以探討二甲雙胍降低尿白蛋白排泄率(UAER)的機(jī)制。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2009年1月至2011年1月在我院住院的T2DM(WHO標(biāo)準(zhǔn)，1999)同時伴有早期DN(診斷標(biāo)準(zhǔn)UAER 20～200 μg/min)的患者122例，其中男60例，女62例;年齡(54±12)歲;病程(3．8±1．2)年。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患有嚴(yán)重心、肺、腦、腎、肝臟疾病的患者;(2)對二甲雙胍、貝那普利、阿卡波糖、諾和靈30R過敏及嚴(yán)重不良反應(yīng)。所有入組患者進(jìn)入導(dǎo)入期，采用開放、隨機(jī)、平行對照的方法，隨機(jī)分為二甲雙胍組和阿卡波糖組，二甲雙胍組皮下注射諾和靈30R同時口服二甲雙胍(河北德信潤生制藥有限公司生產(chǎn)，批號:071215)及貝那普利20 mg/d，阿卡波糖組皮下注射諾和靈30R同時口服阿卡波糖(德國拜耳公司生產(chǎn)，批號:071255)及貝那普利20 mg/d。諾和靈30R、二甲雙胍、阿卡波糖劑量隨血糖調(diào)整，將血糖控制在4．4～8．0 mmol/L，否則退出。共有118例患者經(jīng)導(dǎo)入期進(jìn)入觀察期，其中二甲雙胍組59例，阿卡波糖組59例，至48周觀察結(jié)束，二甲雙胍組有3例患者因消化道不良反應(yīng)退出研究，11例失訪，阿卡波糖組有2例因腹脹退出研究，15例失訪。2組患者的性別比、年齡、病程、體重指數(shù)、血壓、糖代謝指標(biāo)、炎性因子、UAER差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0．05)。見表1。

表1 2組臨床特征比較±s

表1 2組臨床特征比較±s

注:HOMA-IR:穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)

組別 性別(例，男/女)年齡(歲)病程(年)體(kg/m2)(mm Hg)(mm Hg) HOMA-IR (mmol/L)(%)(mg/L)(μg/min)二甲雙胍組(n=45) 22/24 57±7 5±3 28±4 151．8±2．5 98．3±2．0 4．9±1．5 7．9 ±1．7 7．4 ±1．9 8．6 ±1．7 112 ±21阿卡波糖組(n=42) 23/19 57±9 4±3 28±3 149．6±2．5 99．9±1．8 4．8±1．6 7．8 ±1．8 7．8 ±1．8 8．9 ±1．6 115 ±21

1．2 方法 用藥前后2組均評測血壓、體重指數(shù)、空腹血糖(FPG)(日立7600 Automatic Analyzer葡萄糖氧化酶法)、糖化血紅蛋白(HbA1c)(VARIANT-Ⅱ糖化血紅蛋白檢測系統(tǒng) 膠乳凝集法)、血清高敏C-反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)(日立7600 Automatic Analyzer免疫比濁法)、肝腎功能(全自動生化檢測儀日立7600 Automatic Analyzer檢測)，24 h尿白蛋白排泄率(UAER，拜耳DCA2000+及其配套試劑盒，免疫比濁法)。胰島素抵抗評價:采用穩(wěn)態(tài)模式評估法來評價胰島素抵抗的程度，即HOMA-IR=(FPG × FINS)/22．5。

1．3統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 17．0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2組治療前后糖代謝指標(biāo)比較 2組治療后FPG、HbA1c均有明顯下降，但二甲雙胍組HOMA-IR在治療24周及48周均有改善，尤其是治療48周后較阿卡波糖組改善程度更加顯著(P＜0．01)，阿卡波糖組HOMA-IR在治療48周后較治療前比較有所下降(P ＜0．05)。見表2。

表22組治療前后糖代謝指標(biāo)比較±s

表22組治療前后糖代謝指標(biāo)比較±s

注:與治療前比較，*P ＜0．05，#P ＜0．01;與阿卡波糖組比較，△P ＜0．05

HOMA-IR二甲雙胍組(n=45)組別 FPG(mmol/L) HbA1c(%)治療前 7．9 ±1．7 7．4 ±1．9 4．9 ±1．5治療24 周 6．8 ±1．4* 6．3 ±1．0* 3．2 ±1．4*治療48周 5．7±1．3#△ 6．0±1．0＊△ 2．0±1．1#△阿卡波糖組(n=42)治療前 7．8 ±1．8 7．8 ±1．8 4．8 ±1．6治療24 周 7．0 ±1．7* 6．5 ±1．6* 4．5 ±1．6治療48 周 6．1 ±1．6* 6．0 ±1．4* 3．8 ±1．6*

2．2 2組治療前后血壓、炎性因子、UAER比較 二甲雙胍組治療24周及48周后血壓、Hs-CRP、UAER均有降低，治療48周后UAER率較24周后更加顯著(P＜0．05)，阿卡波糖組治療24周后上述指標(biāo)無明顯改變，但治療48周后尿UAER較治療前有所改善(P＜0．05)，二甲雙胍組治療48周后的UAER的降低較阿卡波糖組更明顯(P＜0．05)。見表3。

表32組治療前后各指標(biāo)比較±s

表32組治療前后各指標(biāo)比較±s

注:與治療前比較，*P ＜0．05，#P ＜0．01;與治療24 周比較，△P ＜0．05;與阿卡波糖組比較，☆P ＜0．05

組別 收縮壓(mm Hg)舒張壓(mm Hg)Hs-CRP(mg/L)UAER(μg/min)二甲雙胍組(n=45)治療前 151．8 ±2．5 98．3 ±2．0 8．57 ±1．68 112 ±21治療24 周 135．8 ±1．3* 88．6 ±1．0* 3．78 ±0．38* 60 ±10*治療48周 132．6±1．6＊☆ 84．4±1．6＊☆ 1．62±0．25#△☆ 30±10#☆阿卡波糖組(n=42)治療前 149．6 ±2．5 99．9 ±1．8 8．86 ±1．56 115 ±21治療24 周 147．8 ±2．7 97．7 ±1．7 8．57 ±1．59 102 ±21治療48 周 140．4 ±1．9 90．6 ±0．9 8．45 ±1．97 80 ±19＊△

3 討論

二甲雙胍能通過降低胰島素抵抗來降低血糖，減少糖基化終末產(chǎn)物，從而減輕了腎臟的損害。本研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能顯著降低Hs-CRP。研究表明二甲雙胍可以降低T2DM大鼠波動性高血糖狀態(tài)下的腫瘤壞死因子-α水平［1］。Gomez-Garcia等［2］研究表明二甲雙胍可以降低白介素-6，腫瘤壞死因子、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶，從而降低炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激。有報道抗炎治療可以延緩DN的進(jìn)展［3］。其次，二甲雙胍可以降低血壓，本研究顯示治療前二甲雙胍組收縮壓為(151．8 ±2．5)mm Hg，治療 24 周后降低至(135．8 ±1．3)mm Hg，治療48 周后降低至(132．6 ±1．6)mm Hg，治療前舒張壓為(98．3 ±2．0)mm Hg，治療 24 周后降低至(88．6 ±1．0)mm Hg。治療 48 周后降低至(84．4 ±1．6)mm Hg，邢小燕等［4］研究表明，二甲雙胍具有同福辛普利類似的降壓作用。文獻(xiàn)報道二甲雙胍可以調(diào)節(jié)血脂［5，6］、增加tPA活性，降低血小板聚集和黏附、改善血管反應(yīng)性、改善微循環(huán)等等［7，8］。這些都為DNUAER的降低提供了必要條件。

阿卡波糖是一種α葡萄糖苷酶抑制劑，作用于小腸黏膜刷狀緣，延緩碳水化合物的吸收，從而降低餐后高血糖。本研究發(fā)現(xiàn)，治療24周后阿卡波糖可以使糖化血紅蛋白降低大約1%，但是對BP、hsC-RP和UAER均無顯著影響。治療48周后，HOMA-IR、UAER也有所下降，可能是因為血糖長期得以良好的控制，代謝紊亂得以糾正，導(dǎo)致UAER降低，但其降低的幅度小于二甲雙胍組。

綜上所述，二甲雙胍可以通過改善胰島素的敏感性、抗炎、降低氧化應(yīng)激、降低血壓等途徑達(dá)到降低UAER的作用，降低的幅度大于阿卡波糖。

1 王景尚，殷惠軍，黃燁．鹽酸二甲雙胍對2型糖尿病大鼠波動性高血糖狀態(tài)下血管內(nèi)皮功能的影響．中國藥理學(xué)通報，2011，27:686-690．

2 Gomez-Garcia A，Gloria Martinez Torres，Luz E Ortega-Pierres．Rosuvastatin and metformin decrease inflammation and oxidative stress in patients with hypertension and dyslipidemia．Rev Esp Cardiol，2007，60:1242-1249．

3 Ogawa S，Kobori H，Ohashi N，et al．Angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers reduce urinary angiotensinogen excretion and the levels of urinary markers of oxidative stress and inflammation in patients with type 2 diabetic nephropathy．Biomark Insights，2009，4:97-102．

4 邢小燕，李玉鳳，付佐娣，等．二甲雙胍在伴高胰島素血癥原發(fā)性高血壓人群中降血壓作用探討．中華內(nèi)科雜志，2010，49:14-18．

5 Li X，Zhang N，Li Y，et al．Effects of metformin and rosiglitazone on peripheral insulin resistance and β-cell function in obesity:a double-blind，randomized，controlled study．Int Med res，2011，39:358-365．

6 Eriksson A，Attvall S，Bonnier M，et al．Short-term effects of metformin in type 2 diabetes．Diabetes Obes Metab，2007，9:330-336．

7 Bailey CJ．Merformin:effects on micro and macrovascular complications in type 2 diabetes．Cardiovasc Drugs Ther，2008，22:215-224．

8 Paulsen T．How much do you know about metformin．Diabetes Self Manag，2010，27:28-30．