趙慶華，鞏 偉，趙 豫

按照全軍藥品抽驗工作計劃要求，筆者所在單位在全軍醫(yī)療機構(gòu)范圍內(nèi)對氫氯噻嗪片進行了評價性抽驗，抽驗結(jié)果表明，此次抽驗覆蓋面廣，代表性強，在一定程度上反映了我國氫氯噻嗪片產(chǎn)品的總體水平。

1 基本信息

1．1 評價性抽驗涉及氫氯噻嗪片的基本信息 見表1。

表1 氫氯噻嗪片的基本信息

1．2 抽驗樣品機構(gòu)分布 抽驗樣品所涉及的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)隸屬于各軍區(qū)和總后勤部的醫(yī)院、門診部、干休所、療養(yǎng)院、部隊衛(wèi)生隊以及倉庫等醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)，具體分布情況見圖1。

抽驗樣品的醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)分布情況

1．3 檢驗標準 按中國藥典2010年版二部“氫氯噻嗪片”項下檢驗［1］，主要檢驗項目為【性狀】、【鑒別】、【檢查】、【其他】、【含量測定】。

1．4 檢驗結(jié)果 抽驗氫氯噻嗪片樣品數(shù)339批，檢驗結(jié)果均符合規(guī)定，合格率為100%。全軍各大區(qū)抽取樣品的檢驗結(jié)果未見明顯差異。

2 溶出度實時測定法的考察

《中國藥典》2010年版對氫氯噻嗪片采用傳統(tǒng)溶出度測定法測定其溶出度［1］，方法較為繁瑣，且無法得知溶出過程中的全部信息。筆者利用本次全軍抽驗機會，以光纖藥物溶出度實時測定儀對部分廠家10批次的氫氯噻嗪片進行了溶出度測定，建立了在線考察氫氯噻嗪片溶出過程的方法，從而比較藥物溶出過程的差異，初步評價藥品的質(zhì)量差異。

2．1 儀器與試藥

2．1．1 儀器 FODT－601光纖藥物溶出度實時測定儀(上海富科思分析儀器有限公司)，AE－240型電子天平(上海天普分析儀器有限公司)。

2．1．2 試藥 氫氯噻嗪對照品(中國藥品生物制品鑒定所，含量99．8%;批號:100309－200702);氫氯噻嗪片(規(guī)格:25 mg);A廠:3批，批號101019，標示為樣品1;批號101211，標示為樣品2;批號110318，標示為樣品3;B廠2批:批號110201，標示為樣品4;批號110302，標示為樣品5;C廠5批:批號110226，標示為樣品6;批號110112，標示為樣品7;批號101129，標示為樣品8;批號101225，標示為樣品9;批號110304，標示為樣品10。

2．2 方法與結(jié)果

2．2．1 檢測波長及光程選擇 根據(jù)標準溶液紫外吸收圖譜，選擇272 nm作為測定波長，550 nm作為參比波長，以消除溶液中不溶微粒等的干擾。

2．2．2 探頭標定 用系列標準溶液分別標定6個光纖探頭，進行線性回歸，得到6條標準曲線。結(jié)果顯示，在測定范圍內(nèi)線性關系良好，且6個通道測定結(jié)果的均一性較好(表2)。

表2 標準曲線測定結(jié)果(n=5)

2.2.3 溶出度試驗方法 按中國藥典2010年版二部規(guī)定的氫氯噻嗪片溶出度測定條件，取6片采用轉(zhuǎn)籃法測定，由光纖藥物溶出度原位過程監(jiān)測儀自動記錄吸收度值，繪制溶出曲線。

2．2．4 溶出度試驗結(jié)果 按上述實驗方法，測定了10批樣品的溶出度。中國藥典2010版二部規(guī)定的限度為60%，結(jié)果均符合規(guī)定。不同廠家之間、同一廠家不同批號樣品之間乃至同一廠家同一批樣品之間的溶出曲線差異均較大，說明氫氯噻嗪片的生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定，見圖2。

2．2．5 統(tǒng)計學分析 在制劑的開發(fā)研究中，通過對比不同批次之間的溶出曲線，可以較準確地反映藥物處方、工藝、生產(chǎn)場地及規(guī)模等因素變化對藥物體外釋放行為的影響。本文采用計算簡單、判定結(jié)果可靠的f2因子方法作為評價體外溶出曲線相似性的方法，該方法作為評價體外溶出曲線相似性的方法已經(jīng)被美國FDA的化學類藥物評價與研究中心(CDER)和歐盟藥品審評管理局(EMEA)收載并推薦使用。f2因子的計算公式為:

式中，Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時間點的平均累積釋放度，n為測試點數(shù)。根據(jù)樣品溶出曲線，樣品1的批內(nèi)均一性較好，故選取1為參比，樣品2～10為受試制劑，選取4、6、8、10、15 min 點的溶出數(shù)據(jù)，采用相似因子法進行統(tǒng)計分析和比較。一般認為，f2在50～100，可認為2種制劑的溶出過程相似或等同。參比制劑和受試制劑在前4個時間點的組內(nèi)溶出值RSD不能超過20%，最后1個時間點的RSD不能超過10%，見表3。而統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，2、4、5、9四批樣品符合相似因子法對數(shù)據(jù)變異的要求，其他的不能進行f2因子計算。

圖2 不同廠家氫氯噻嗪片的實時溶出曲線

表3 統(tǒng)計分析結(jié)果

3 討論

改進溶出度評價方法，以提高固體藥物制劑水平，縮小我國目前藥品內(nèi)在質(zhì)量方面與進口藥品的差距，是我國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的迫切需求;而對多個廠家生產(chǎn)的同類品種進行科學、有效的溶出度測定，對于溶出度評價方法的改進工作的實施，能夠提供翔實的實驗依據(jù)。經(jīng)10批樣品溶出過程考察，所有樣品均符合中國藥典2010版二部的溶出度檢查規(guī)定，但其溶出過程卻各不相同，不同廠家之間、同一廠家批內(nèi)和批間的藥品溶出過程差異均較大，這種差異與藥物的療效密切相關，必然影響藥物的臨床療效，實時檢測溶出度能較客觀地反映固體制劑的質(zhì)量。而根據(jù)傳統(tǒng)的標準檢驗，只能檢測終點的溶出值，無法監(jiān)測其實際溶出過程。因此，改進溶出度評價方法勢在必行。相似因子統(tǒng)計分析結(jié)果反映出各廠家藥品的溶出過程差異較大，可推測不同廠家之間制劑工藝存在較大差異，且同一廠家同批號各片間有的也具有顯著性差異。藥物溶出度直接影響藥物的吸收和生物利用度，從而導致體內(nèi)作用強度不同，影響臨床效果。故制劑研究中對藥物溶出速率應予以控制。光纖藥物溶出度實時測定儀能夠有效監(jiān)測氫氯噻嗪片的體外溶出過程，為改進制劑工藝、監(jiān)控制劑工藝穩(wěn)定性，提高藥品分析能力提供有益的參考;且應用這種儀器，可以減輕勞動強度，提高測試精密度，對多數(shù)固體制劑質(zhì)量控制具有現(xiàn)實意義。研究論證采用光纖藥物溶出度實時測定法測定藥物溶出度的可行性，酌情修訂藥典標準中【檢查】項下溶出度的測定方法。

［1］中華人民共和國藥典委員會．中華人民共和國藥典(二部)［S］．北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2010．556．附錄XC．

［2013－05－08收稿，2013－06－10修回］ ［本文編輯:羨秋盛］