張朝旭，趙 戈，陳 強(qiáng)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)是指術(shù)前無(wú)精神異常的患者受圍術(shù)期各種因素的影響，出現(xiàn)術(shù)后腦功能活動(dòng)紊亂，導(dǎo)致焦慮、認(rèn)知、行為、意志的改變及記憶受損，是老年患者麻醉術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥［1］。老年人肺部腫瘤患病率高［2，3］，患者常存在營(yíng)養(yǎng)不良和電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂;肺部腫瘤手術(shù)刺激大，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，全麻藥物用量大，術(shù)后POCD 發(fā)生率高。研究表明，手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激引起的炎性反應(yīng)在衰老有關(guān)的認(rèn)知功能減退中起著重要作用，一些炎性因子，如C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素(IL-6、IL-1β)等在血液和大腦組織中的表達(dá)水平與POCD 的發(fā)生有關(guān)［4，5］。目前，比較七氟烷或異氟烷對(duì)術(shù)后POCD 發(fā)生率的文獻(xiàn)很少，本研究從麻醉維持的平穩(wěn)程度、蘇醒特點(diǎn)、POCD 及其發(fā)生機(jī)制等幾個(gè)方面對(duì)老年人肺部腫瘤手術(shù)采用這兩種麻醉藥物進(jìn)行較系統(tǒng)全面的比較，為老年肺部腫瘤患者麻醉方法的選擇和合理用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象與分組 選擇60例擇期手術(shù)的肺部腫瘤患者ASA (American Society of Anesthesiologists)分級(jí)＜Ⅲ，包括鱗狀上皮細(xì)胞癌，腺癌，大細(xì)胞癌，小細(xì)胞肺癌和錯(cuò)構(gòu)瘤，年齡60～79歲，體重(45～85)kg，能與醫(yī)師有效交流，MMSE 評(píng)分＞24 分患者。病例排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前有神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病史，服用相應(yīng)藥物者，腎功能損害及活動(dòng)性肝病者。將患者隨機(jī)分為2組:七氟烷麻醉組(Ⅰ組)，異氟烷麻醉組(Ⅱ組)，每組30例。每組患者男女各半，Ⅰ組患者平均年齡(64 ±3)歲，受教育年限(6.4 ±0.2)年;Ⅱ組患者平均年齡(68 ±6)歲，受教育年限(6.3 ±0.4)年。術(shù)中兩組間BP、MAP、HR、氧分壓、氧飽和度、通氣時(shí)間、術(shù)中失血量、液體入量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 七氟烷(Ⅰ組)與異氟烷(Ⅱ組)麻醉患者生命體征比較(n=30;)

表1 七氟烷(Ⅰ組)與異氟烷(Ⅱ組)麻醉患者生命體征比較(n=30;)

1.2 麻醉誘導(dǎo)與維持 麻醉誘導(dǎo):兩組均靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg，異丙酚1 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，阿曲庫(kù)銨0.6 mg/kg，面罩給氧8 min 后，經(jīng)口氣管插管，連接麻醉機(jī)，術(shù)中機(jī)械通氣，設(shè)定呼吸頻率10～14次/min，潮氣量8～10 ml/kg，維持二氧化碳分壓(PET CO2)在35～40 mmHg。麻醉維持:兩組均采用靜吸復(fù)合麻醉維持。于插管固定完畢后即刻Ⅰ組吸入七氟烷，Ⅱ組吸入異氟烷，并連接麻醉氣體監(jiān)測(cè)儀監(jiān)測(cè)七氟烷或異氟烷的呼氣末濃度，調(diào)節(jié)揮發(fā)罐刻度使其維持在0.6 MAC (minimum alveolar concentration)，同時(shí)微量泵連續(xù)恒速泵入瑞芬太尼0.15 μg/(kg·min)，麻醉維持期間不采用單次給藥。手術(shù)操作結(jié)束，停止給藥七氟烷或異氟烷，停止泵入瑞芬太尼。術(shù)畢所有患者均轉(zhuǎn)入麻醉恢復(fù)室(PACU)，待患者清醒后依據(jù)指征拔出導(dǎo)管，不給予催醒藥。

1.3 監(jiān)測(cè)及測(cè)定方法 分別于術(shù)前1 d，出麻醉恢復(fù)室時(shí)，術(shù)后1 d、3 d 和7 d 時(shí)，采用MMSE 量表進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)分。通過(guò)詢問(wèn)患者一系列問(wèn)題，包括時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、記憶和計(jì)算語(yǔ)言理解等11 項(xiàng)來(lái)定量評(píng)價(jià)其認(rèn)知功能，總分為30 分，23 分為認(rèn)知功能缺陷，下降2 分以上為認(rèn)知功能下降，認(rèn)為患者出現(xiàn)POCD［6，7］。POCD 判定，采用Z 計(jì)分法［8］。兩組患者分別于術(shù)前1 d、術(shù)后1 h 和1 d 各抽取靜脈血5 ml，用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IL-6 和TNF-α的含量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s 表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 MMSE 評(píng)分及POCD 發(fā)生情況 與術(shù)前1 d比較，Ⅰ組、Ⅱ組出麻醉恢復(fù)室時(shí)、術(shù)后1 d 時(shí)MMSE 評(píng)分降低(P＜0.05);與術(shù)前1 d 比較，兩組在術(shù)后3 d 和7 d 時(shí)MMSE 評(píng)分恢復(fù)正常(表2)。出麻醉恢復(fù)室時(shí)，Ⅰ組發(fā)生POCD 12例(40.0%)，Ⅱ組發(fā)生13例(32.5%)，兩組發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;術(shù)后1、3、7 d 兩組分別發(fā)生POCD為9、5、0例和9、5、1例。

表2 七氟烷(Ⅰ組)與異氟烷(Ⅱ組)麻醉患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE 評(píng)分比較 (n=30;)

表2 七氟烷(Ⅰ組)與異氟烷(Ⅱ組)麻醉患者不同時(shí)間點(diǎn)MMSE 評(píng)分比較 (n=30;)

注:與術(shù)前1 d 比較，①P＜0.05

2.2 IL-6、TNF-α 比較 同術(shù)前1 d 比較，Ⅰ組、Ⅱ組IL-6、TNF-α 于術(shù)后1 h 和1 d 均增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。術(shù)后1 d，Ⅱ組的IL-6水平明顯高于Ⅰ組(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 七氟烷(Ⅰ組)與異氟烷(Ⅱ組)麻醉患者不同時(shí)刻靜脈血漿中IL-6 和TNF-α 含量比較(n=30;)

表3 七氟烷(Ⅰ組)與異氟烷(Ⅱ組)麻醉患者不同時(shí)刻靜脈血漿中IL-6 和TNF-α 含量比較(n=30;)

注:與術(shù)前1 d 比較，①P＜0.05，②P＜0.01;與Ⅰ組比較，③P＜0.05

3 討 論

POCD 是老年患者術(shù)后早期較為顯著的問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，可導(dǎo)致病死率增高，康復(fù)延遲，喪失獨(dú)立生活的能力［9］，甚至發(fā)展為永久性的認(rèn)知障礙。目前POCD 發(fā)生機(jī)制還不清楚，年齡被認(rèn)為是POCD 發(fā)生的唯一確定性危險(xiǎn)因素［10］;另外，全身麻醉藥可能對(duì)POCD 發(fā)生有促進(jìn)作用［11］。本研究中嚴(yán)格控制患者年齡、術(shù)前認(rèn)知狀態(tài)、手術(shù)類型，術(shù)中注意避免低氧血癥、低血壓等可能影響術(shù)后認(rèn)知功能的因素，排除了對(duì)結(jié)果的影響。

本研究采用具有較高有效性和可信性的MMSE量表進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)分。流量表適用于老年患者全麻術(shù)后認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)，其敏感性為87%，特異性82%。本研究結(jié)果表明，全麻手術(shù)會(huì)導(dǎo)致老年肺部腫瘤患者手術(shù)后出麻醉恢復(fù)室時(shí)、術(shù)后1 d 時(shí)認(rèn)知功能障礙發(fā)生率升高。研究表明，吸入麻醉藥可激活或抑制腦內(nèi)許多受體(γ-氨基丁酸A (GABAA)受體、N-甲基-D 天冬氨酸、乙酰膽堿、腎上腺素能等受體)從而產(chǎn)生麻醉作用，而這些受體的活性與認(rèn)知功能有關(guān)，這可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的原因之一［12］。本研究?jī)山M患者出麻醉恢復(fù)室時(shí)MMSE 評(píng)分較低，認(rèn)知功能障礙發(fā)生率較高，這可能與全麻組患者術(shù)后全麻藥的殘留有關(guān)，殘留的麻醉藥能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性改變;另一方面，身體的脂肪組織所占體重比例也隨年齡增加逐漸增加，從而增加脂溶性藥物的分布容積和消除半衰期，延長(zhǎng)藥物作用的時(shí)間［13］，因此對(duì)老年患者應(yīng)選用代謝迅速的藥物。實(shí)驗(yàn)研究顯示，七氟烷和異氟烷麻醉結(jié)束后1 d 時(shí)老齡大鼠學(xué)習(xí)記憶功能減退;這與本研究結(jié)果一致。本研究與劉偉等［14］的實(shí)驗(yàn)MMSE 評(píng)分、認(rèn)知功能障礙發(fā)生率不同，可能與研究對(duì)象年齡范圍、手術(shù)刺激強(qiáng)度、POCD 評(píng)估方法等有關(guān)。

七氟烷和異氟烷是常見(jiàn)的吸入麻醉藥。由于它們都具有誘導(dǎo)和蘇醒迅速的特點(diǎn)，在臨床上常作為快通道的麻醉藥物，也被認(rèn)為是老年患者麻醉的最佳選擇。少量關(guān)于異氟烷和七氟烷POCD 發(fā)生率比較的臨床實(shí)驗(yàn)，但結(jié)果不一。Delphin 等［15］的研究表明，在實(shí)施心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后90 min、12 h、24 h，異氟烷和七氟烷POCD 發(fā)生率均無(wú)顯著性差異。而Kanbak 等［16］的研究表明，心肺轉(zhuǎn)流術(shù)后第3 天和第6 天七氟烷麻醉后MMSE 均顯著低于異氟烷組。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究顯示，異氟烷對(duì)細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元損傷方面的影響明顯強(qiáng)于七氟烷［17］。Wei 等［18］對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞和皮層神經(jīng)元的研究表明，異氟烷通過(guò)引起細(xì)胞凋亡和降低Bcl-2/Bax 比值，可以導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，而七氟烷無(wú)此不良反應(yīng)。Wang 等［19］亦證明異氟烷有細(xì)胞毒性，而七氟烷沒(méi)有。本研究提示七氟烷麻醉術(shù)后認(rèn)知功能的影響并不優(yōu)于異氟烷麻醉，出現(xiàn)如此結(jié)果可能與手術(shù)強(qiáng)烈的刺激，麻醉必須達(dá)到一定深度有關(guān)?？赡芫S持麻醉深度對(duì)腦功能的傷害作用抵消了七氟烷的保護(hù)效應(yīng)。

手術(shù)是一種創(chuàng)傷性治療手段，手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致免疫系統(tǒng)激活，產(chǎn)生的過(guò)量炎性細(xì)胞因子，可對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生影響［20］。Godbout 等［21］發(fā)現(xiàn)老年鼠外周注射脂多糖后引起體內(nèi)廣泛炎性反應(yīng)，腦內(nèi)促炎因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)增加，并有明顯的行為異常和認(rèn)知障礙的表現(xiàn)。手術(shù)大小和創(chuàng)傷程度與圍術(shù)期炎性反應(yīng)程度相關(guān)，與POCD 的發(fā)生率密切相關(guān)。

手術(shù)應(yīng)激引起的炎性反應(yīng)(CRP、TNF-α、IL-6、IL-1β、膠質(zhì)細(xì)胞等)的過(guò)高表達(dá)可以使大腦組織受到損害性影響，從而使認(rèn)知功能發(fā)生障礙。異氟烷與七氟烷麻醉能提高患者血清IL-6 水平［22］。本研究IL-6、TNF-α 術(shù)后1 h 和1 d 較術(shù)前1 d 明顯增高，提示IL-6、TNF-α 升高與患者的認(rèn)知功能障礙可能有關(guān)。

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