尹 波 劉 莉 鄒麗萍 張碧云 李郁欣 張 軍 耿道穎

乳腺癌新輔助化療已經(jīng)成乳腺癌的重要治療手段，國外研究表明，乳腺癌新輔助化療后完全反應(yīng)的患者預(yù)后好于非完全反應(yīng)的患者[1]，因此新輔助化療療效的評估有著重要的意義。隨著高場強MRI及乳腺專用線圈在臨床上的廣泛應(yīng)用，使MRI對乳腺癌的診斷敏感度達(dá)到88%～100%[2]。本研究利用MRI診斷敏感度高的優(yōu)勢，通過MRI與病理的對照研究，探討MRI在評價新輔助化療療效中的作用。

方 法

1.研究對象

華山醫(yī)院2008年7月～2010年1月收治并經(jīng)評價適宜新輔助化療的女性患者26例。年齡34～70歲，平均55.2歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期婦女，不能接受MRI檢查者，不能按方案進(jìn)行治療、依從性差者，化療后沒有手術(shù)治療者，沒有完成化療前后MRI掃描者。

2.方法

2.1化療方案：所有患者的化療都從穿刺活檢病理確診后1～2d后開始。26例患者中，14例選擇CET（環(huán)磷酰胺 800mg／m2、表阿霉素110mg／m2、紫杉醇270 mg／m2）方案4個周期，12例患者選擇CET方案3個周期。其中3例增加右丙亞胺1000mg/m2?；熃Y(jié)束后，26例均成功施行改良根治術(shù)。

2.2MRI檢查：

（1）MRI掃描：患者在穿刺前進(jìn)行基線掃描，基線掃描與穿刺間隔1d，在化療結(jié)束后，進(jìn)行第二次MRI掃描，第二次掃描均在化療后1d以內(nèi)，手術(shù)時間與化療后乳腺MRI檢查間隔1～7d，平均3.4d。

采用 GE Signa 1.5T 雙梯度MRI掃描儀，患者俯臥位，使用機(jī)帶綁帶固定，雙側(cè)乳腺自然垂放置于4通道相控陣乳腺專用的表面線圈。掃描包括：常規(guī)橫斷位FSE T1W I（TR/TE:675/11.5m s；FOV：34cm；NEX：2；層厚4mm；間隔1mm），矢狀位壓脂T2W I（TR/TE:3800/85m s；FOV：23cm；NEX：2；層厚4mm；間隔1mm），橫斷位STIR（TR/TE：5000/42m s；FOV：34cm；NEX：2；層厚4mm；間隔1mm），最后動態(tài)增強3D FSE序列掃描，（TR/TE：5.4/2.8m s FOV：34cm；NEX：0.8，層厚：3mm；間隔：0mm），每個動態(tài)時相采集52s，共采集9個時相。動態(tài)增強前先掃描蒙片，然后用高壓注射器通過肘靜脈團(tuán)注釓噴酸葡胺（商品名：馬根維顯，Magnevist），0.2mmol/kg，隨后團(tuán)注20ml生理鹽水，速度3ml/s，注射結(jié)束后立即動態(tài)增強掃描。

（2）圖像處理與分析：影像圖像由2名有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生分析，醫(yī)生不知道病理結(jié)果。圖像的后處理通過AW 4.3 工作站處理。選擇動態(tài)增強峰值期相上測量病灶大小，在該期相上腫瘤的邊界顯示的相對清楚[3]。根據(jù)實體腫瘤的反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（the response evaluation criteria in solid tumors RECIST）[4]，腫塊大小采取測量最大直徑法，三個平面（冠狀位、矢狀位、橫斷位）觀察腫瘤的大小，選擇病灶最大的平面測量。多發(fā)結(jié)節(jié)狀病灶，采用選定目標(biāo)病灶，目標(biāo)病灶的直徑累計計算?；熀蟛≡顝娀陀诨虻扔谥車袤w組織，定義為MRI評價完全反應(yīng)，直徑記作0。

3.新輔助化療療效的影像學(xué)評價

根據(jù)實體腫瘤的反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[4]，化療后MRI測量病灶的大小與化療前對照，分為無反應(yīng)（non -response，NR）病灶治療前后大小減少≤30%[包括：疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（ progressive disease，PD）]；部分反應(yīng)（partial response，PR)病灶治療前后大小減少≥30%；完全反應(yīng)（complete response，CR）病灶治療后未發(fā)現(xiàn)殘留病灶。新輔助化療臨床評估總有效率=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）／病例總數(shù)×100% 。

4．病理學(xué)分析

每例手術(shù)切除的標(biāo)本均由兩位高年資病理醫(yī)師根據(jù)日本乳腺癌協(xié)會(JBCS)新輔助化療病理學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估[5]，將手術(shù)后病理切片和化療前穿刺組織學(xué)切片對比，病理學(xué)反應(yīng)性分4級。G0級（無效）：腫瘤細(xì)胞形態(tài)及數(shù)目幾乎無變化；G1級（輕度有效）包括 1a（輕度反應(yīng)）：不管反應(yīng)面積的大小，腫瘤細(xì)胞只出現(xiàn)輕微的變性 (胞質(zhì)嗜酸性變、空泡形成、細(xì)胞腫脹)壞死，或者＜ 1／3的腫瘤細(xì)胞發(fā)生明顯改變(明顯變性、液化壞死、細(xì)胞消失)；1b（中度反應(yīng)）：1／3～2／3的腫瘤細(xì)胞發(fā)生明顯改變；G2級（顯著有效）：＞2／3的腫瘤細(xì)胞發(fā)生顯著改變；G3級（完全有效）：腫瘤細(xì)胞全部壞死或消失，腫瘤被肉芽組織或纖維化組織替代。所有病例分為完全有效（G3級），部分有效（G1～2），總體有效（G1～3），無效(G0)。新輔助化療病理評估總有效率=(G1+G2+G3)／總病例數(shù)×100%。

5.統(tǒng)計學(xué)方法

以病理學(xué)評價為金標(biāo)準(zhǔn)。MRI評價療效與病理分級之間的對比，計算MRI評價新輔助化療療效的特異度及敏感度，陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。

結(jié) 果

1 .病理學(xué)評價

手術(shù)后病理評價顯示G 0級3例（11.5%）、G1a級6例（23.1%）、G1b級6例（23.1%）、G2級9例（34.6%）和G3級2例（7.7%）。有效共23例，無效 3例，總有效率88.5%。

2 .MRI評價

治療前后動態(tài)增強MRI分析（表1）顯示有效22例，包括PR19例和CR3例，無效4例，為SD，無PD病例；MRI評估總有效率84.6%。

MRI評價為有效的22例全部屬于病理反應(yīng)G1a以上，符合率100%；但其中評價為完全反應(yīng)的3例中只有2例屬于病理反應(yīng)G3的，符合率66.7%（2/3）。MRI評價無效的4例中屬于病理反應(yīng)G 0的有3例，兩者符合率76.7%（3/4）。MRI評價新輔助化療療效的敏感度為95.7%，特異度為100%（圖1，2）。

表1 新輔助化療的MRI及病理學(xué)評價

圖1 浸潤性導(dǎo)管癌，MRI評價CR，病理學(xué)證實為完全反應(yīng)（G3級）?；熐霸鰪姍M斷位T1WI(A)顯示病灶呈分葉狀位于乳腺外側(cè)，強化明顯；化療后增強橫斷位T1WI(A)顯示病灶基本消失，局部可見殘留索條狀纖維化灶?；熐昂蟛±鞨E染色（×20）顯示化療前（C）腫瘤細(xì)胞呈中等大小，核深染，化療后(D)腫瘤細(xì)胞死亡，未見明顯浸潤性癌殘留。

圖2 浸潤性導(dǎo)管癌，MRI評價為PR，病理評價為G1a?；熐霸鰪姍M斷位T1W I(A)顯示病灶最大直徑為54.6mm；化療后增強矢狀位T1W I MPR重建(B)顯示病灶最大直徑為29.3mm，較化療前病灶最大直徑減少46.3%?；熐昂?C)病理HE染色（×20）顯示化療后（D）較化療前（C）腫瘤細(xì)胞的數(shù)量減少比例≤30%。

討 論

化療的療效是決定患者預(yù)后的重要因素,因此乳腺癌新輔助化療療效評價一直是研究的熱點。在傳統(tǒng)的評價方法中，臨床觸診、乳腺X線檢查、超聲檢查等都是常用的手段。近年來高場強MRI在臨床上的廣泛應(yīng)用，特別是隨著技術(shù)的進(jìn)步，MRI在乳腺癌的診斷和治療中起到越來越重要的作用。國外研究表明，MRI在乳腺癌的診斷敏感度達(dá)到88%～100%[2]。因此可以充分利用MRI敏感度高的優(yōu)勢，對新輔助化療進(jìn)行評價。

為了避免不同實驗機(jī)構(gòu)或臨床醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)不一，世界衛(wèi)生組織（WHO）在1981年出版了腫瘤反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)（以下簡稱為WHO標(biāo)準(zhǔn)），它主要的特點是以腫瘤的退縮為終點指標(biāo)，采用二維測量法(或稱雙徑測量法），與治療前的病灶基線水平進(jìn)行對比[6]。但是隨著該標(biāo)準(zhǔn)在臨床和實驗機(jī)構(gòu)的廣泛使用，一些問題隨之而來。二維測量比較復(fù)雜同時容易出現(xiàn)誤差，WHO對部分腫瘤的定義模糊，也導(dǎo)致不同的臨床及實驗機(jī)構(gòu)對實驗結(jié)果的解釋不一致，使不同機(jī)構(gòu)之間的結(jié)果可比性降低?；赪HO標(biāo)準(zhǔn)的種種弊端，1998年歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)、美國國立癌癥研究所(NCI)及加拿大國立癌癥研究所制定了新的標(biāo)準(zhǔn)，新的標(biāo)準(zhǔn)即實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）在2000年正式出版[7]，與WHO標(biāo)準(zhǔn)不同，RECIST采用的是一維測量腫瘤的最大徑。James等[8]通過對大量的患者研究發(fā)現(xiàn)一維測量（即單經(jīng)線測量）較雙徑線測量簡單，易重復(fù)，并且準(zhǔn)確度高。本研究選擇使用RECIST作為乳腺癌對新輔助化療反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn)。

本組研究中MRI評價有療效（PR+CR）的患者共有22例，所有病例屬于病理反應(yīng)G1a以上，與病理的符合率達(dá)到100%（22/22）。證實了MRI可以作為新輔助化療療效的重要評估手段。但是本組研究中MRI評估總有效率為84.6%，低于病理學(xué)評價的88.5%，特別是MRI評價無效的患者為4例，高于病理評價的3例，反映MRI低估了新輔助化療的療效。本研究中低估1例患者的病理評級為G1a（輕度有效），病理學(xué)觀察該病例化療后腫瘤細(xì)胞發(fā)生了輕度的變性壞死，但是病灶的體積發(fā)生改變不明顯，同時化療后病灶趨分散，導(dǎo)致測量范圍的擴(kuò)大，故MRI判斷為無效組。這可能也是MRI低估了新輔助化療療效的原因。

本組病例中，MRI評價為CR的病例數(shù)為3，但是MRI評價的3例完全反應(yīng)組中屬于病理評價G3（完全有效）的有2例，兩者符合率66.7%（2/3）。術(shù)后的病理發(fā)現(xiàn)這種情況下，多是因為多發(fā)小的腫瘤結(jié)節(jié)散在分布于較大面積的乳腺間質(zhì)中，小結(jié)節(jié)直徑一般小于2mm。同時我們推測化療后病灶的微血管密度降低，必然產(chǎn)生病灶強化的減低，導(dǎo)致MRI無法發(fā)現(xiàn)病灶，也可能是MRI過度評價CR的原因。

Cheung等[3]對33例新輔助化療的患者進(jìn)行化療前與化療一期后進(jìn)行動態(tài)增強MRI掃描，并使用RECIST的方法進(jìn)行評價，發(fā)現(xiàn)患者早期病灶大小的變化與最終病理結(jié)果相關(guān)，最終有療效的患者在第一個療程后病灶明顯縮小，相對早期病灶減少率（化療后早期病灶大小-基線大小/基線大小×100%）設(shè)定為≥8.8%時，評價最終病灶有療效的假陰性為9%，假陽性為10%。認(rèn)為M R I在新輔助化療的早期可以預(yù)測腫瘤對化療的最終反應(yīng)。結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)MRI評價新輔助化療療效的敏感度為95.7%，特異度為100%。認(rèn)為MRI在術(shù)前新輔助化療療效評價中有著重要的作用。

本組研究還存在一定的局限性。首先，本組研究共有26例患者，病例數(shù)不多，結(jié)果可能會出現(xiàn)一定的偏倚。其次，由于本組研究中患者化療的方案不同，化療的周期也不同，化療方案及周期的不一致可能會影響腫瘤對化療的反應(yīng)。

綜上所述，動態(tài)增強MRI能夠成為臨床評價新輔助化療療效的主要手段，特別是在RECIST標(biāo)準(zhǔn)中起到重要作用。但是MRI可能會低估療效。此外MRI在診斷乏血供殘留病灶方面還存在敏感度不高的問題，但是還可以通過功能學(xué)的檢查進(jìn)一步完善MRI在評價新輔助化療療效[9]，特別是在RECIST體系中的作用。