汪 復(fù) ，朱德妹，胡付品，蔣曉飛，胡志東，李 全，孫自鏞，陳中舉，徐英春，張小江，王傳清，王愛敏，倪語星，孫景勇，褚云卓，俞云松，林 潔，徐元宏，沈繼錄，蘇丹虹0，卓 超0，魏蓮花，吳 玲，張朝霞，季 萍，張 泓，孔 菁，胡云建，艾效曼，單 斌，杜 艷

隨著抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，多重耐藥和泛耐藥菌株日益增多，已成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的嚴(yán)重問題。

現(xiàn)將2012年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果報道如下。

材料與方法

一、材料

（一）細(xì)菌 收集國內(nèi)主要地區(qū)13所綜合性醫(yī)院和2所兒童醫(yī)院2012年1月1日至12月31日臨床分離株，剔除同一患者分離的重復(fù)菌株，按統(tǒng)一方案進(jìn)行細(xì)菌對抗菌藥物的敏感性試驗。

（二）培養(yǎng)基 藥敏試驗用Mueller－Hinton（MH）瓊脂，肺炎鏈球菌及各組鏈球菌用含5%脫纖維羊血MH瓊脂，流感嗜血桿菌用嗜血桿菌屬培養(yǎng)基（HTM）加SR158營養(yǎng)補(bǔ)充劑。上述試劑均為英國OXOID公司產(chǎn)品。

（三）抗菌藥物紙片和E試驗條 抗菌藥紙片為美國BBL公司或英國OXOID公司產(chǎn)品。青霉素、萬古霉素和替考拉寧E試驗條為法國生物梅里埃公司產(chǎn)品。

二、方法

參照2012年CLSI推薦的藥敏試驗方法進(jìn)行。

（一）藥敏試驗 采用Kirby－Bauer紙片擴(kuò)散法或自動化儀器法。質(zhì)控菌為金葡菌ATCC 25923、大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853、肺炎鏈球菌ATCC 49619和流感嗜血桿菌ATCC 49247。藥敏試驗結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)為CLSI 2012年版［1］。尿分離大腸埃希菌和腸球菌屬細(xì)菌對磷霉素的藥敏試驗判斷標(biāo)準(zhǔn)按CLSI 2012版（S≤64 mg／L）［2］。

（二）β內(nèi)酰胺酶檢測 采用頭孢硝噻吩試驗定性檢測流感嗜血桿菌中的β內(nèi)酰胺酶。按CLSI推薦的紙片法篩選和酶抑制劑增強(qiáng)確證試驗檢測大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌和奇異變形桿菌中產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）菌株。

（三）青霉素不敏感肺炎鏈球菌檢測 經(jīng)苯唑西林紙片法測定抑菌圈直徑≤19 mm的肺炎鏈球菌菌株，采用青霉素E試驗條測定其MIC值，腦膜炎株和非腦膜炎株分別按CLSI 2012年標(biāo)準(zhǔn)判定為青霉素敏感、中介或耐藥株。

（四）耐萬古霉素腸球菌檢測 經(jīng)萬古霉素紙片法測定結(jié)果為非敏感株者，用萬古霉素和替考拉寧E試驗條測定MIC值，并根據(jù)表型推測或采用PCR確認(rèn)萬古霉素耐藥基因型別。

（五）統(tǒng)計分析 試驗結(jié)果采用WHONET5.6軟件統(tǒng)計分析。

結(jié)果

一、細(xì)菌及其分布

2012年共收集臨床分離菌72 397株，其中革蘭陽性菌20 354株，占28.1%，革蘭陰性菌52 043株，占71.9%。87.3%菌株自住院患者中分離，12.7%菌株自門急診患者中分離。痰液等呼吸道標(biāo)本占44.4%、尿液21.4%、血液11.7%、無菌體液5.4%、傷口膿液5.6%、糞便1.8%、生殖道分泌物1.7%、其他標(biāo)本7.9%。腸桿菌科細(xì)菌（31 278株）占革蘭陰性桿菌的60.1%，其中最多見者依次為大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬；不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌19 620株，占革蘭陰性桿菌的37.7%，其中最多見者依次為不動桿菌屬、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌（表1）。革蘭陽性菌中最多見者依次為金葡菌、腸球菌屬和凝固酶陰性葡萄球菌（只包括血液、腦脊液等無菌體液分離菌）（表2）。

二、革蘭陽性球菌對抗菌藥物的敏感率和耐藥率

（一）葡萄球菌屬 15所醫(yī)院分離的金葡菌中甲氧西林耐藥株（MRSA）的平均檢出率為47.9%（18.4%～82.9%），其中2所兒童醫(yī)院MRSA的檢出率較低，分別為18.4%和29.4%。凝固酶陰性葡萄球菌甲氧西林耐藥株（MRCNS）的檢出率平均為77.1%（59.0%～89.5%），兒童分離株與成人分離株中甲氧西林耐藥（MR）菌株的檢出率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。MRSA和MRCNS對β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類和喹諾酮類等抗菌藥物的耐藥率均顯著高于甲氧西林敏感株（MSSA和MSCNS）。MRCNS對甲氧芐啶－磺胺甲口惡唑的耐藥率明顯高于MRSA（分別為60.8%和11.5%）；但對利福平的耐藥率則顯著低于MRSA（分別為10.5%和57.5%）。MRSA中約87.0%菌株對甲氧芐啶－磺胺甲口惡唑敏感。MRCNS中有89.1%菌株對利福平敏感。MRCNS中有0.4%菌株對替考拉寧耐藥，葡萄球菌屬細(xì)菌中均未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、利奈唑胺耐藥的菌株（表4）。

表1 CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布Table 1 Distribution of gram negative bacterial species in CHINET resistance surveillance during 2012

表2 CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陽性菌菌種分布Table 2 Distribution of gram positive bacterial species in CHINET resistance surveillance during 2012

表3 2012年CHINET監(jiān)測網(wǎng)各醫(yī)院葡萄球菌甲氧西林耐藥菌株檢出率Table 3 Prevalence of methicillin－resistant Staphylococcus by hospital in CHINET resistance surveillance during 2012

表4 葡萄球菌屬細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）Table 4 Resistance and sensitivity rates of Staphylococcus spp.to antimicrobial agents（%）

（二）腸球菌屬 6 228株腸球菌屬細(xì)菌中糞腸球菌3 131株，屎腸球菌2 609株，分別占腸球菌屬細(xì)菌的50.3%和41.9%；其他腸球菌屬488株，占7.8%。糞腸球菌對所測試的大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率顯著低于屎腸球菌，但對氯霉素的耐藥率高于屎腸球菌（29.7%對5.7%）。糞腸球菌尿標(biāo)本分離株對磷霉素耐藥率為2.8%，其余菌株對呋喃妥因、氨芐西林的耐藥率較低，分別為4.6%和9.0%。屎腸球菌除尿標(biāo)本分離株對磷霉素的耐藥率為11.3%外，對其他測試的抗菌藥物的耐藥率均較高。兩者對高濃度慶大霉素的耐藥率分別為33.6%和57.9%。糞腸球菌和屎腸球菌中均有少數(shù)萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺耐藥株。糞腸球菌中8株對萬古霉素耐藥，其中VanA型6株，VanB型2株。屎腸球菌中65株對萬古霉素耐藥，其中VanA型37株，VanB型27株，VanM型1株（表5）。

表5 糞腸球菌和屎腸球菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）Table 5 Resistance and sensitivity rates of Enterococcus spp.to antimicrobial agents（%）

（三）鏈球菌屬 分離到A、B、C、G各組β溶血鏈球菌分別為248、649、84、73株，分離自血液或腦脊液等無菌體液標(biāo)本中的草綠色鏈球菌495株。各組β溶血鏈球菌對青霉素均極敏感，15.4%草綠色鏈球菌對之耐藥。各組鏈球菌屬細(xì)菌對紅霉素和克林霉素的耐藥率均＞50.0%；其中A組鏈球菌對兩藥的耐藥率接近90.0%。少數(shù)β溶血鏈球菌對頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢曲松和左氧氟沙星耐藥，但草綠色鏈球菌對上述抗菌藥物的耐藥率可達(dá)10.0%～17.0%。未發(fā)現(xiàn)萬古霉素、利奈唑胺耐藥株（表6）。

（四）肺炎鏈球菌 1 343株肺炎鏈球菌中有11株腦膜炎株（兒童4株，成人7株）和1 332株非腦膜炎株（兒童930株，成人402株）。兒童株中青霉素敏感、中介和耐藥肺炎鏈球菌（PSSP、PISP和PRSP）的檢出率分別為77.1%、12.7%和10.2%，成人株中分別為93.9%、5.4%和0.7%（表7）。藥敏試驗結(jié)果顯示，兒童株和成人株對紅霉素和克林霉素耐藥率均較高。兒童株中已出現(xiàn)少數(shù)對左氧氟沙星耐藥的菌株，但較成人株的耐藥率為低。未發(fā)現(xiàn)萬古霉素和利奈唑胺耐藥株（表8）。

表6 鏈球菌屬細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥率（%）Table 6 Percentage of the strains resistant to antimicrobial agents in various Streptococcus species（%）

三、革蘭陰性桿菌對抗菌藥物的敏感率和耐藥率

（一）腸桿菌科細(xì)菌 大腸埃希菌、克雷伯菌屬細(xì)菌（肺炎克雷伯菌和產(chǎn)酸克雷伯菌）以及奇異變形桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率分別為55.3%、33.9%和20.7%。上述產(chǎn)ESBLs株對青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類、甲氧芐啶－磺胺甲口惡唑的耐藥率均顯著高于非產(chǎn)ESBLs株。大腸埃希菌對環(huán)丙沙星、慶大霉素和哌拉西林的耐藥率均接近或高于50.0%。腸桿菌科細(xì)菌對3種碳青霉烯類抗生素的耐藥率較低，不同菌種的耐藥率大多＜10.0%。變形桿菌屬、摩氏摩根菌和普羅威登菌對亞胺培南的耐藥率均明顯高于對美羅培南的耐藥率（表9）。副傷寒甲沙門菌對氨芐西林的耐藥率（8.8%）顯著低于傷寒沙門菌（57.1%）、腸炎沙門菌（64.5%）和鼠傷寒沙門菌（73.3%）。除鼠傷寒沙門菌外（耐藥率51.3%），其他沙門菌對甲氧芐啶－磺胺甲口惡唑的耐藥率均＜20.0%，副傷寒甲沙門菌和腸炎沙門菌對氯霉素的耐藥率（＜10.0%）顯著低于傷寒沙門菌和鼠傷寒沙門菌（≥50.0%）。所有沙門菌屬細(xì)菌對頭孢曲松和環(huán)丙沙星均較敏感（表10）。志賀菌屬細(xì)菌81株，其中福氏志賀菌46株、宋氏志賀菌30株，其他志賀菌5株。宋氏志賀菌對氨芐西林－舒巴坦、環(huán)丙沙星、氯霉素耐藥率較福氏志賀菌顯著為低（表11）。腸桿菌科細(xì)菌對3種碳青霉烯類抗生素的總耐藥率最低，為4.4%～6.3%，其次為阿米卡星、兩種酶抑制劑復(fù)方制劑（表12）。

表7 兒童和成人醫(yī)院中肺炎鏈球菌的分布Table 7 Distribution of S.pneumoniaeisolates in children and adults by year

表8 兒童和成人患者非腦脊液標(biāo)本肺炎鏈球菌對抗菌藥物的耐藥率（%）Table 8 Prevalence of various resistant S.pneumoniae（nonmeningitis strains）in the isolates from children or adults（%）

表9 腸桿菌科細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）Table 9 Resistance and sensitivity rates of Enterobacteriaceae species to antimicrobial agents（%）

表10 沙門菌屬和志賀菌屬細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）Table 10 Resistance and sensitivity rates of Salmonellaspp.to antimicrobial agents（%）

表11 76株志賀菌屬細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）Table 11 Resistance and sensitivity rates of 76 Shigella spp.to antimicrobial agents（%）

表12 31 277株腸桿菌科細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）Table 12 Resistance and sensitivity rates of 31 277 strains of Enterobacteriaceae to antimicrobial agents（%）

（二）不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌 7 271株銅綠假單胞菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別為29.0%和27.1%；對其他測試抗菌藥物（除阿米卡星、多黏菌素B外）的耐藥率為17.0%～35.0%。519株銅綠假單胞菌對多黏菌素B的耐藥率僅1.0%（5／519）。499株不動桿菌屬細(xì)菌對多黏菌素B的耐藥率為1.4%（7／499），對黏菌素耐藥率0.2%（1／499）。8 739株不動桿菌屬細(xì)菌中89.6%為鮑曼不動桿菌，該菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率均＞56.0%；除對頭孢哌酮－舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星和米諾環(huán)素的耐藥率分別為33.0%、40.2%、45.5%和42.2%外，對其他測試抗菌藥物的耐藥率均＞50.0%，對多黏菌素B和黏菌素的敏感率均＞90.0%。嗜麥芽窄食單胞菌對甲氧芐啶－磺胺甲口惡唑、米諾環(huán)素、左氧氟沙星敏感率均＞80.0%。伯克霍爾德菌對甲氧芐啶－磺胺甲口惡唑、頭孢他啶、美羅培南和米諾環(huán)素的敏感率均近80.0%或＞80.0%（表13）。不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌對8種常用抗菌藥物的敏感率均在50.0%以上（表14）。

（三）腸桿菌科細(xì)菌中碳青霉烯類抗生素耐藥株歷年腸桿菌科細(xì)菌中均出現(xiàn)少數(shù)對碳青霉烯類抗生素耐藥菌株，近二三年來在肺炎克雷伯菌和變形桿菌屬中此種耐藥株有顯著增多（表15）。

四、其他革蘭陰性桿菌

960株流感嗜血桿菌中，兒童分離株613株，成人分離株347株。產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶株的總檢出率為26.3%，其中兒童株和成人株的產(chǎn)酶率分別為28.5%和22.5%。除阿奇霉素和環(huán)丙沙星外，兒童株對其他抗菌藥物的耐藥率均較成人株高（表16）。

表13 不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）Table 13 Resistance and sensitivity rates of non－fermentative gram－negative bacilli to antimicrobial agents（%）

表14 19 613株不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）Table 14 Resistance and sensitivity rates in 19 613 strains of non－fermentative gram－negative bacilli to antimicrobial agents（%）

表15 對碳青霉烯類抗生素耐藥的幾種腸桿菌科細(xì)菌（耐藥株數(shù)／總株數(shù)）Table 15 Carbapenem resistant strains in several Enterobacteriaceae species（Number of resistant strains／total number of strains tested）

表16 流感嗜血桿菌對抗菌藥物的耐藥率和敏感率（%）Table 16 Resistance and susceptibility rates of M.catarrhalis and H.influenzae strains to antimicrobial agents（%）

討 論

2012年CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果小結(jié)如下：①參加本次細(xì)菌耐藥性監(jiān)測的醫(yī)院與2011年相比，退出2所，新增2所，總參加單位仍為15所。但2012年收集的總菌株數(shù)為72 397株，較2011年的59 287株增加22.0%。在腸桿菌科細(xì)菌中克雷伯菌屬、沙雷菌屬有所增多，沙門菌屬、志賀菌屬減少。不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌中不動桿菌屬增多，產(chǎn)堿桿菌屬減少。在革蘭陽性球菌中腸球菌屬和草綠色鏈球菌增多，β溶血鏈球菌減少。②金葡菌中MR菌株檢出率由2011年的50.6%降低為47.9%。金葡菌對甲氧芐啶－磺胺甲口惡唑的耐藥率有所降低（MSSA由16.6%降為13.7%，MRSA由20.1%降為11.5%）。③腸球菌屬細(xì)菌中萬古霉素耐藥（VRE）糞腸球菌8株（2011年為2株），其中VanA型6株，VanB型2株；VRE屎腸球菌65株，其中VanA型37株，VanB型27株，VanM型1株。發(fā)現(xiàn)少數(shù)利奈唑胺耐藥糞腸球菌（9株，0.3%）。④大腸埃希菌和奇異變形桿菌中產(chǎn)ESBLs株略有增多（分別為55.3%對50.7%，20.7%對13.8%）。⑤變形桿菌屬、摩氏摩根菌和普羅威登菌對亞胺培南的耐藥率均顯著高于對美羅培南的耐藥率。⑥歷年腸桿菌科細(xì)菌中均出現(xiàn)少數(shù)碳青霉烯類耐藥株，以肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬中較多，尤其近二三年來在肺炎克雷伯菌和變形桿菌屬中此種耐藥菌株有顯著增多。

腸桿菌科細(xì)菌是臨床常見社區(qū)感染和醫(yī)院感染的重要病原菌，近年來耐碳青霉烯類抗生素腸桿菌科細(xì)菌（CRE）出現(xiàn)并逐年增多，該類細(xì)菌常帶有多種耐藥基因，如AmblerA、B、D組β內(nèi)酰胺酶中的碳青霉烯酶基因，某些ESBLs（如CTX－M家族）、AmpCβ內(nèi)酰胺酶等，外膜孔蛋白低表達(dá)或缺失及其他耐藥基因，因而對多數(shù)或全部現(xiàn)有抗菌藥物耐藥。其所致感染罹患率和病死率高，有效治療藥物少。其中主要者如肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬等，成為臨床治療的難題［3－5］。2010年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中檢出CRE菌株670株，包括克雷伯菌屬細(xì)菌430株（64.2%）、大腸埃希菌91株（13.6%）、腸桿菌屬97株（14.5%）、枸櫞酸桿菌屬23株（3.4%）、沙雷菌屬11株（1.6%）等。其中分離自呼吸道標(biāo)本者占49.5%，科室中以重癥監(jiān)護(hù)病房分離株最多，占36.0%。CRE菌株對多數(shù)臨床常用抗菌藥物高度耐藥，除對阿米卡星和米諾環(huán)素的平均耐藥率分別為52.6%和37.0%外，對其他抗菌藥物的耐藥率達(dá)70.0%～100%，對厄他培南100%耐藥［6］。國內(nèi)報道2004—2008年CRE菌株49株，包括肺炎克雷伯菌26株、大腸埃希菌8株、陰溝腸桿菌10株等。其中6株產(chǎn)KPC－2或IMP－4／8碳青霉烯酶，28株有外膜蛋白表達(dá)降低或缺失，部分菌株同時產(chǎn)生ESBLs或AmpC酶。此外14株帶qnr基因，17株帶aac（6′）－Ib，9株帶aac（6′）－Ib－Cr基因［7］。另有報道109株肺炎克雷伯菌CRE菌株，其中70.6%菌株產(chǎn)KPC－2，59.6%菌株產(chǎn)KPC－2＋CTX－M－14、CTX－M－15，10.9%菌株產(chǎn)KPC－2＋CTX－M－14＋DHA－1，9.2%菌株產(chǎn)MBL（GIM－1，或VIM－1）或OXA型碳青霉烯酶［8］。在腸桿菌科細(xì)菌中尤以肺炎克雷菌CRE菌株最多見［9－12］，并已出現(xiàn)對多黏菌素B和替加環(huán)素均耐藥的泛耐藥株［13］。為此已有WHO等多個國際組織和學(xué)者呼吁針對上述細(xì)菌耐藥性的新形勢，全球應(yīng)聯(lián)手共同應(yīng)對這一新挑戰(zhàn)［14－16］。

近年來，不少學(xué)者對CRE感染的治療進(jìn)行了探索，但有關(guān)的臨床研究資料很少。藥敏資料顯示多黏菌素類（包括多黏菌素B和黏菌素）、替加環(huán)素、磷霉素和阿米卡星對CRE菌株有良好抗菌活性［17］。根據(jù)現(xiàn)有臨床研究資料上述抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的療效均優(yōu)于單藥治療，因此推薦聯(lián)合療法用于治療CRE感染?？刹捎玫慕o藥方案有黏菌素或氨基糖苷類（主要為阿米卡星）聯(lián)合碳青霉烯類，黏菌素聯(lián)合替加環(huán)素，氨基糖苷類聯(lián)合磷霉素，但不推薦多黏菌素類與氨基糖苷類聯(lián)合［18］。最近美國FDA發(fā)出警示，對嚴(yán)重感染采用替加環(huán)素治療患者病死率增高，因此該藥不宜用于嚴(yán)重感染患者，但仍有學(xué)者認(rèn)為，該藥與其他抗菌藥物聯(lián)合仍可作為治療產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌感染的最后選擇［19］。根據(jù)現(xiàn)有臨床資料高度推薦磷霉素與其他抗菌藥物聯(lián)合用于產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌感染。此外，有磷霉素成功治療產(chǎn)KPC和NDMβ內(nèi)酰胺酶肺炎克雷伯菌尿路感染的報道［20－21］。以上資料提示，將磷霉素列入今后細(xì)菌耐藥性監(jiān)測的常規(guī)測試藥物很有必要。

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