顏 鵬，方志勇，向 華

原發(fā)性肝癌是第3大危及人類生命的癌癥。多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，自然病程一般為6個(gè)月，根治性手術(shù)比例 <40%，中位生存時(shí)間一般為12個(gè)月，術(shù)后復(fù)發(fā)也嚴(yán)重影響肝癌患者的預(yù)后情況。經(jīng)肝動(dòng)脈藥物化療栓塞術(shù)（TACE）及經(jīng)肝動(dòng)脈藥物灌注術(shù)（TAI）是目前不可切除性肝癌及術(shù)后復(fù)發(fā)的首選治療方案［1］?；煼桨敢恢笔茄芯康慕裹c(diǎn)?，F(xiàn)將我中心2010年6月至2012年6月以?shī)W沙利鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素為主的化療方案行TAI聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌或肝癌復(fù)發(fā)患者情況總結(jié)如下。

表1 患者基本情況 n（%）

1 材料與方法

1.1 一般資料

2010年6月至2012年6月在我科接受奧沙利鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素經(jīng)肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合TACE治療的原發(fā)性肝癌或肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者共43例（74例次），其中男35例，女8例。年齡39~83歲，平均61歲。其中病理組織學(xué)診斷24例，組織細(xì)胞學(xué)診斷11例，臨床診斷8例［2］。入選標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均具有可測(cè)量的病灶，無(wú)凝血功能障礙及碘過(guò)敏史，無(wú)明顯心功能障礙，預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月。術(shù)前外周血WBC≥4.0×109/L，HGB≥8.0 g/L，PLT≥ 70×109/L，肝功能Child-Pugh B級(jí)以上，KPS評(píng)分 ≥70分，基本情況見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采用Seldinger技術(shù)穿刺右股動(dòng)脈，引入Yashiro導(dǎo)管至腹腔動(dòng)脈造影（對(duì)比劑注射速率 5 ml/s，時(shí)間 15 s，壓力 300 mmHg），明確病變部位和供血?jiǎng)用}后，借助0.035英寸超滑導(dǎo)絲進(jìn)入靶血管，困難者使用Progreat導(dǎo)管進(jìn)行超選入靶血管，予以阿霉素10~30 mg、超液化碘油3~20 ml乳化劑或（和）明膠海綿微末栓塞治療。TACE術(shù)后置導(dǎo)管于肝固有動(dòng)脈或肝左、右動(dòng)脈主干內(nèi)予以?shī)W沙利鉑150~200 mg（75 mg/m2），血管內(nèi)皮抑素 50~100 mg（根據(jù)病灶大?。┬兴幬锕嘧⒅委煛?/p>

1.2.2 療效及藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)腫瘤血管豐富程度分組，術(shù)后觀察患者不良反應(yīng)，并定期行實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及肝臟CT/MRI/DSA評(píng)價(jià)治療效果及不良反應(yīng)。以mRECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)治療前與首次治療3個(gè)月后病灶情況評(píng)價(jià)療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（N）、進(jìn)展（PD），總有效 率（RR）為CR+PR；每次介入治療前測(cè)量腫瘤大小，對(duì)比治療前后變化；檢查介入治療前與治療后第5天的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，根據(jù)WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 原發(fā)性肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)，TACE灌注血管內(nèi)皮抑素治療前后

2 結(jié)果

43例患者均至少接受1次TAI聯(lián)合TACE治療（圖1~3），并根據(jù)經(jīng)DSA顯示的腫瘤血管染色情況，分為富血管腫瘤28例，乏血管腫瘤15例。

2.1 臨床療效觀察

根據(jù)mRECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療效果，結(jié)果表明富血管腫瘤組治療的總有效率顯著高于乏血管腫瘤組患者（85.7%比33.3%，P<0.05），臨床隨訪數(shù)據(jù)表明多數(shù)富血管患者通過(guò)TAI聯(lián)合TACE治療后療效達(dá)到CR和PR，生存時(shí)間6個(gè)月以上患者達(dá)到57.1%（16/28），對(duì)于乏血管患者的治療中PD患者僅為 26.7%（4/15）（表 2）。

圖2 右肝病灶TAI聯(lián)合TACE治療前后

表2 奧沙利鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素灌注治療療效

2.2 藥物不良反應(yīng)觀察

43例患者共進(jìn)行74例次奧沙利鉑及重組人血管內(nèi)皮抑素TAI聯(lián)合TACE治療，藥物不良反應(yīng)見表3。藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)，其中Ⅲ+Ⅳ度反應(yīng)主要是丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞減少，但通過(guò)提前進(jìn)行鎮(zhèn)吐及粒細(xì)胞集落刺激因子治療，患者均可順利恢復(fù)。本研究中腎功能損害、心功能損害的發(fā)生率低，可能與治療前后注意液體治療及維護(hù)心功能治療有關(guān)。而周圍神經(jīng)的不良反應(yīng)并不常見。

圖3 原發(fā)性肝癌行左半肝切除術(shù)后4年復(fù)發(fā)，右肝多發(fā)腫瘤治療前后血管造影圖

表3 藥物不良反應(yīng)觀察

3 討論

TAI聯(lián)合TACE是目前不可切除性肝癌及術(shù)后復(fù)發(fā)的首選治療方案。通過(guò)局部栓塞及藥物灌注能增加局部藥物濃度，有效控制腫瘤生長(zhǎng)，同時(shí)減少藥物的不良反應(yīng)。但肝癌對(duì)傳統(tǒng)的化療藥物往往不敏感，在化療藥物及劑量選擇上并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前通過(guò)肝動(dòng)脈進(jìn)行化療仍在不斷地嘗試中，但傳統(tǒng)上使用的氟尿嘧啶類藥物需要長(zhǎng)時(shí)間給藥，增加給藥難度，同時(shí)增加了患者的不適癥狀。隨著新型化療藥物的臨床使用，TAI也取得了較好的成果［3］。

奧沙利鉑是臨床上廣泛應(yīng)用的第三代鉑類，其在分子結(jié)構(gòu)上已1，2-二氨環(huán)已烷集團(tuán)取代順鉑的氨基，提高了細(xì)胞毒作用，減少藥物使用量。已有研究表明奧沙利鉑對(duì)各種實(shí)體腫瘤具有廣泛抗瘤譜，尤其在消化系統(tǒng)腫瘤治療有著獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。并且，Rathore等［4］進(jìn)行不同劑量奧沙利鉑經(jīng)肝動(dòng)脈灌注治療肝癌的I期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明150 mg奧沙利鉑經(jīng)肝動(dòng)脈灌注是安全的。奧沙利鉑是一種濃度依賴型抗腫瘤藥物［5］，在介入治療過(guò)程中通過(guò)靶血管給藥，一方面可以顯著提高瘤體內(nèi)藥物濃度，另一方面可以顯著降低藥物不良反應(yīng)。具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

根據(jù)Folkman關(guān)于腫瘤血管生成理論，通過(guò)靶向藥物抑制肝癌的新生腫瘤血管，可以有效控制肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，控制病情進(jìn)展。重組人血管內(nèi)皮抑素是一種特異性的VEGF受體抑制因子，具有強(qiáng)大的抑制新生血管作用，已有的體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明重組人血管內(nèi)皮抑素對(duì)于肝癌這種富血管腫瘤具有明確的抑制腫瘤生長(zhǎng)及侵襲轉(zhuǎn)移作用［6］。通過(guò)介入方法經(jīng)超選入腫瘤靶血管，行腫瘤血管栓塞后同時(shí)行奧沙利鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素灌注治療，通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤血管新生達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)、侵襲轉(zhuǎn)移及控制復(fù)發(fā)的目的。

根據(jù)奧沙利鉑及重組人血管內(nèi)皮抑素抗腫瘤特性，我們推測(cè)奧沙利鉑及重組人血管內(nèi)皮抑素TAI聯(lián)合TACE可以簡(jiǎn)化治療方法，縮短給藥時(shí)間，減輕患者不適癥狀，在肝癌治療方面具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究顯示奧沙利鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素介入治療肝癌尤其是富血管腫瘤療效顯著，多數(shù)富血管腫瘤患者通過(guò)聯(lián)合藥物灌注治療后療效達(dá)到CR和PR，生存時(shí)間6個(gè)月以上患者達(dá)到57.1%（16/28），可以有效提高生存時(shí)間。由于給藥途徑不同于常規(guī)外周靜脈治療，并沒有發(fā)生常見的嚴(yán)重毒副反應(yīng)，且通過(guò)提前干預(yù)，反應(yīng)程度均較輕?？傮w來(lái)說(shuō)，這是一種安全有效的治療方案。我們認(rèn)為，患者較好的臨床療效可能與以下機(jī)制有關(guān)：①在TACE基礎(chǔ)上采用導(dǎo)管內(nèi)給藥方法，可以提高腫瘤內(nèi)藥物濃度，延長(zhǎng)藥物存留時(shí)間，一方面提高藥物療效，另一方面可以減輕藥物不良反應(yīng)；②通過(guò)栓塞，減少腫瘤血供，改變腫瘤微環(huán)境后，腫瘤促血管生成機(jī)制增強(qiáng)，與此同時(shí)予以重組人血管內(nèi)皮抑素，直接阻斷腫瘤新生血管，破壞腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路，可以顯著控制原發(fā)病灶進(jìn)展；③由于肝癌常為多中心起源，并可早期出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，通過(guò)TAI聯(lián)合TACE，可能對(duì)于存在的子灶及隱匿病灶具有抑制及殺滅作用。

通常認(rèn)為，肝癌的TACE治療效果主要取決于靶血管的栓塞效果，本研究也證實(shí)對(duì)于乏血管腫瘤患者由于栓塞欠佳，總有效率只有33.3%（5/15）。同時(shí)我們也顯示通過(guò)動(dòng)脈灌注，患者出現(xiàn)PD僅為26.7%（4/15），表明奧沙利鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素經(jīng)肝動(dòng)脈灌注是一種提高乏血管肝癌患者生存時(shí)間的有效手段。

目前缺乏關(guān)于奧沙利鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素動(dòng)脈灌注報(bào)道的文獻(xiàn)，本研究中奧沙利鉑及重組人血管內(nèi)皮抑素的動(dòng)脈灌注劑量及周期均參照外周靜脈化療方案使用。根據(jù)臨床觀察，并參照兩種藥物使用過(guò)程中的常規(guī)注意事項(xiàng)，動(dòng)脈灌注奧沙利鉑及重組人血管內(nèi)皮抑素是安全可行的，但遠(yuǎn)期療效及配比方案還有待進(jìn)一步的隨訪及病例積累。

基于奧沙利鉑和重組人血管內(nèi)皮抑素對(duì)于肝癌細(xì)胞的抗腫瘤特點(diǎn)，結(jié)合臨床觀察，我們認(rèn)為奧沙利鉑聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑素經(jīng)動(dòng)脈灌注聯(lián)合TACE治療肝癌是一種值得深入探討的綜合治療方案。

［1］Burroughs A，Hochhauser D，Meyer T.Systemic treatment and livertransplantation for hepatocellular carcinoma：two ends of the therapeutic spectrum［J］.Lancet Oncol，2004，5： 409-418．

［2］衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）.

［3］高 嵩，朱 旭，楊仁杰，等.TACE聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣肝動(dòng)脈化療治療中晚期原發(fā)性肝癌 ［J］.介入放射學(xué)雜志2012，21：377-383.

［4］Rathore R，Safran H，Soares G，et al.Phase I study of hepaticartierial infusion of oxaliplatin in advanced hepatocelluar cancer： a brown university oncology group study ［J］.Am J Clin Oncol，2010，33： 43-46．

［5］劉朝陽(yáng)，王德昌，趙 俊.奧沙利鉑抗腫瘤作用的研究［J］.實(shí)用癌癥雜志，2000，15：151-153．

［6］向 華，孫 林.加用重組人血管內(nèi)皮抑素的TACE治療對(duì)肝癌組織VEGF和MVD的影響 ［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17：744-748.