阮 洋，彭麗亞，羅大鵬，劉海洪，章連眾，倪 勇，舒立金

(1.杭州師范大學有機硅化學及材料技術教育部重點實驗室,浙江 杭州 310012；2.浙江工業(yè)大學化學工程與材料學院，浙江 杭州 310014)

有機硅保護劑在有機合成中的應用

阮 洋1，彭麗亞2，羅大鵬1，劉海洪2，章連眾2，倪 勇1，舒立金1

(1.杭州師范大學有機硅化學及材料技術教育部重點實驗室,浙江 杭州 310012；2.浙江工業(yè)大學化學工程與材料學院，浙江 杭州 310014)

介紹了有機硅保護劑的分類，特別是有機硅保護劑對結構中含羥基、羧基、羰基、端炔和氨基化合物的保護與脫保護的原理及應用情況，并對有機硅保護劑在高分子、有機合成和離子識別領域的應用分別做了簡單綜述．

有機硅保護劑；有機合成；高分子；離子識別

在有機合成中，經常會遇到分子中幾個部位或官能團都可能和反應物發(fā)生反應的情況，而反應過程中只需要特定的部位發(fā)生反應，但又找不到具有選擇性的反應條件或試劑．此時，可以選擇性地保護相應官能團，待反應結束后將其還原，從而定向合成目標產物．而在眾多保護劑中，有機硅保護劑一般比較容易得到，并且其所參加的反應可以在溫和的條件下進行，反應完成之后可以選擇性地脫除保護基．它在有機合成中顯示出良好的反應性能及高度的區(qū)域專一性和立體選擇性，現(xiàn)已成為有機合成中不可或缺的重要試劑．

1 有機硅保護劑的分類

有機硅化合物能作為保護基是因為它們的反應活性和穩(wěn)定性隨著硅原子上取代基的變化而變化，這些性質構筑了其作為保護和脫保護劑的重要基礎．有機硅保護劑的分類，一般包括三甲基硅型、單官能位阻型、雙官能位阻型和特種型四大類[1]．其中三甲基氯硅烷是最重要的有機硅試劑之一[2]．三甲基硅型保護劑按照其副產物的性質又可分為酸性、堿性和中性三類．有機硅保護劑的各類代表化合物中,三甲基硅烷基型的有三甲基氯(溴)硅烷、三甲基甲磺酸酯、雙(三甲硅基)硫酸酯、三甲硅基三氟甲磺酸酯、三甲硅基腈(酸性副產物),三甲基-N,N-二甲基氨基硅烷、三甲基-N,N-二乙基硅烷、六甲基二硅氮烷、N-三甲硅基咪唑、N,O-雙(三甲硅基)氨基甲酸酯、O-(三甲硅基)氨基甲酸酯(堿性副產物),N,O-雙(三甲硅基)乙酰胺、N,O-雙(三甲硅基)三氟乙酰胺、N-三甲硅基乙酰胺、雙(三甲硅基)脲、三甲硅基-N,N-二苯基脲(中性副產物)；位阻型的有異丙基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三異丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷、叔丁基二甲基咪唑基硅烷(單官能位阻型)，二甲基二乙氧基硅烷、二甲基二乙酰氧基硅烷、二甲基二氯硅烷、1,2-雙(N,N-二甲氯硅基)乙烷、1,2-雙(N,N-二甲氨基二甲硅基)乙烷(雙官能位阻型)；其它類型有2-三甲硅基乙醇、2-三甲硅基乙氧基甲基氯化物、2-(二苯基甲硅基)乙醇等．

2 有機硅保護劑在有機合成中的應用

一般在比較復雜的有機合成中，特別是當分子中有較多的官能團時，選用的試劑可能對多個官能團都有影響．這時就需要把不希望反應的官能團保護起來，待反應完成后脫除保護基．此外，在選擇保護劑時，空間效應和電子效應是影響反應的主要因素，應考慮保護試劑中硅原子周圍的空間效應和被保護分子的結構．以下就有機硅保護劑對化合物結構中含羥基、羧基、羰基、端炔和氨基的保護與脫保護的原理及應用作一簡單介紹．

自Corey報道了硅醚的制備方法和具有專一性的脫去硅烷的保護方法以來，有機硅基團用于羥基保護的方法得到飛快的發(fā)展．硅烷的氯化物常作為硅烷化試劑和醇反應，并且在吡啶或咪唑的催化作用下可以高產率地轉化為相應的醚．用硅烷來保護羥基，硅氧鍵易于形成．在特定條件下也可以發(fā)生水解斷裂，但在有機鋰、格氏試劑和一些氧化劑、還原劑等存在下，保護基是穩(wěn)定的．

硅醚的穩(wěn)定性隨著與硅原子相連的基團的增大而增強[3]．在酸催化的水解反應下，硅烷醚類的穩(wěn)定性順序為Me3Si

表1 部分試劑中英文名稱、縮寫及結構

2.1 羥基的保護

圖1 伯醇中羥基的保護Fig. 1 Protection for the hydroxyl groups

圖2 選擇性保護伯羥基反應Fig. 2 Selective protection for the hydroxyl groups

圖3 立體構型中的羥基保護Fig. 3 Protection for the hydroxyl group under the preservation of configuration

對于多羥基的保護，Ogilvie發(fā)現(xiàn)在TBDMSCl-DMF-DMAP-Et3N[5]反應體系中，TBDMSCl能夠在室溫條件下選擇性地與伯羥基反應，不與仲羥基反應(圖2)．除了空間位阻效應影響硅醚化反應之外，羥基的酸性強弱也是重要影響因素，酸性較強的羥基較容易硅烷化．

通過Markiewicz保護基可以有效地幫助我們合成具有立體選擇性的目標化合物．2002年，Wen等[6]就用Markiewicz保護基有效地保持了原料的立體構型并保護了兩個羥基，從而得到目標產物(圖3)．

除了上述方法外，還可選擇如下保護基團，如TES、TBDMS、TBDPS、TIPS、TMSE等．TES保護基團比TMS穩(wěn)定，并且除了能夠保護羥基以外，還能保護酮和酯，其保護方法和脫除方法同TMS．對于TBDMS基團，Corey的研究結果表明，在使用TBDMS基團作為保護基時，用THF-TBDMS-咪唑為反應體系效果最好．TBDPS基團保護與TBDMS保護類似，但與TBDMS相比具有顯著的空間位阻效應，另外硝酸銀可以加快TBDPSCl的硅烷化反應速率[7]．

2.2 羰基的保護

三甲基氯硅烷可以與羰基化合物反應生成烯醇硅醚，引入的三甲基硅可以在酸性條件下脫去，因此可以保護醛和酮．2008年，Kerr等[8]用MesMgBr-1,4-Dioxane-LiCl-TMSCl-THF體系，采用一鍋煮的方法得到高產率的三甲基硅保護的酮(圖4)，并且可方便地脫去．

圖4 三甲基硅基保護醛酮Fig. 4 Protection of ketones and aldehydes with trimethyl silyl

2.3 羧基的保護

鹵硅烷可以和羧酸反應轉化為酯．Srithanakit等[9]利用Br3CCOOEt和(i-Pr)3SiH在PdCl3催化下生成(i-Pr)3SiBr．在和羧酸反應時可以100%轉化為硅脂(圖5)．除了(i-Pr)3SiH外，還可以用Et3SiH、Ph3SiH、PhMe2SiH和t-BuMe2SiH來保護羧酸，一般產率為70%左右．

圖5 鹵硅烷與羧酸反應Fig. 5 Reaction of halogenated siloxanes with carboylic acids

2.4 端位炔基的保護

端位炔基上的氫原子具有酸性，在反應上極為活躍，所以對端位炔基的保護是必要的．例如,2009年，舒立金等[10]用三異丙基硅乙炔和鹵化物反應來達到保護端位炔基的目的，并且他們發(fā)現(xiàn)在脫去保護基的過程中，可以選擇性地得到只脫掉一個保護基的分子．若反應物B上一個端位炔基沒有三異丙基硅保護，那么兩端都可以和A物反應形成一個長鏈的高聚物而得不到目標化合物，所以有機硅保護基增加了反應的選擇性，并保護了端位炔基，以待下一步反應(如圖6所示)．除此之外，用三甲基硅乙炔也可以起到相同的效果，但此時就需要用K2CO3醇溶液作為脫除劑，否則在脫除時將得到全脫的分子．

圖6 三異丙基硅基乙炔保護端位炔基Fig. 6 Protection of terminal alkyl with tri(iso-propyl)silyl

此外，還可用銀催化保護炔基．2008年，Yamamoto[11]發(fā)現(xiàn)在銀離子的催化下端炔上的氫可以被三甲基硅取代，這樣就保護了炔基．同時，還發(fā)現(xiàn)在硝酸銀的作用下可以脫去三甲基硅(圖7)．

用銀離子脫去三甲基硅保護基的機理可認為：硝酸銀和三甲基硅炔化合物作用形成RCCAg和Me3SiNO3，Me3SiNO3水解形成硝酸和Me3SiOH，然后硝酸和RCCAg作用產生端炔和硝酸銀(圖8)．

2.5 氨基的保護

有機硅試劑作為氨基的保護基具有對有機試劑穩(wěn)定、氨硅化物的生成和除去條件溫和等特點．盡管Si—N鍵對水極為敏感，但是在反應中需使用不能接觸水的試劑時，仍然可使用三甲基硅基來保護氨基．早在1992年，Oberdorfer等[12]就利用1,4-二氯-1,1,4,4-四甲基硅基乙烷來保護氨基，可得到90%的產率(圖9)．爾后，可用KOH脫除保護基．

圖7 銀催化保護與脫保護Fig. 7 Protection and deprotection with silver catalysts

圖8 銀離子脫去三甲基硅保護基的機理Fig. 8 Mechanism for the deprotection of trimethyl silyl

圖9 氨基的保護Fig. 9 Protection of amino functional groups

2.6 保護基的脫除方法

脫除有機硅保護基團最常用的試劑是含氟化合物和堿性化合物．由于F和Si原子之間有非常強的親和力(142 kcal/mol)，所以氟離子能夠使Si—O(112 kcal/mol)鍵斷裂，選擇性地脫除硅烷類保護基團．常用的含F(xiàn)離子的化合物為氟化鉀、四丁基氟化銨(TBAF)和四乙基氟化銨(TEAF)等．氟離子是脫除硅類保護基的特征反應，還有一些堿性化合物也可以脫除保護基，常用的堿類化合物有NaOH、LiOH、K2CO3、Na2CO3的丙酮溶液或者醇溶液．2011年，Yan等[13]在室溫下，發(fā)現(xiàn)用KF-THF體系可以選擇性地脫除分子中的TBDMS酚羥基的醚而保留醇羥基醚(圖10)．

圖10 KF-THF體系選擇性脫除分子中的TBDMS酚羥基的醚Fig. 10 Selective removal of protective TBDMS in KF-THF system

除了含氟離子和堿類的脫保護劑，近年來，Lewis酸被用來催化硅醚類化合物的水解，表現(xiàn)出很好的選擇性和實用性，特別是對多羥基的化合物的合成提供了方便．2000年，Sabitha等[14]發(fā)現(xiàn)用BiCl3-NaI體系可以選擇性地脫掉醇羥基上的TBDMS，而保留酚羥基(圖11)．

圖11 BiCl3-NaI體系選擇性脫除醇羥基上的TBDMSFig. 11 Selective removal of protective TBDMS in BiCl3-NaI system

一般的對于含氟脫保護劑可能的脫除機理如圖12所示．TBAF中的氟離子進攻保護基的硅原子，因為Si—F鍵要比Si—O鍵的鍵能要大，所以Si—O鍵易斷裂、—R3SiF基團離去，與此同時產物離子發(fā)生水解形成醇．

圖12 含氟脫保護劑可能的脫除機理Fig. 12 Possible deprotection mechanism of fluoride ion

3 關于有機硅保護基其它方面的應用

以上已經介紹了用1,4-二氯-1,1,4,4-四甲基硅基乙烷來保護氨基，而在高分子中可以用TEOC來保護氨基．2001年，舒立金等[15]用TEOC來保護氨基，使用三氟乙酸來脫掉TEOC．裸露的氨基再和活性酯a反應(圖13)，可以方便地實現(xiàn)樹枝化聚合物中代數(shù)的增加．

圖13 TEOC保護氨基Fig. 13 Protection of amino functional group with TEOC

有機硅基團也在鈀催化反應中扮演著越來越重要的角色．用TMS引導反應就可以促使形成一個羰基，2011年Schmink等[16]發(fā)現(xiàn)可以將TMS用于鈀催化偶聯(lián)反應，α-TMS的醛和鹵化物在鈀催化作用下可以將兩個苯環(huán)連在一起形成酮的結構(圖14)．并且在2003年，Riggleman等[17]發(fā)現(xiàn)用鹵代苯和硅氧烷基苯在零價鈀催化下形成聯(lián)苯，而且此類反應能夠得到80%以上的產率(圖15)．

圖14 鈀催化偶聯(lián)反應Fig. 14 Cross-coupling under palladium catalysts

圖16 氟離子檢測機理Fig. 16 Mechanism for the detection of fluoride ion

圖17 氟離子識別反應Fig. 17 Recognition reactions for fluoride ion

氟離子可以脫去有機硅的保護基，所以可以設計一個分子來有效地檢測氟離子．2011年，Zhang Junfeng等[18]設計了a分子，當向含a物質的水溶液中加入TBAF時，可以觀察到溶液由無色變?yōu)榇渚G色，并且在熒光下可以觀察到更為顯著的顏色變化，所以可以用這顏色變化來檢測溶液中的氟離子．其檢測機理如圖16所示：氟離子進攻硅原子，通過電子轉移，導致酰胺鍵斷裂，破壞了a物的共軛結構，引起了溶液熒光的變化．

2012年，盧華等[19]設計了另外一個分子，將兩個芘用—O—Si—Si—O—鍵連起來，形成一個二聚體，只有當向溶液中加入氟離子時，硅氧鍵斷裂，伴隨著二聚締合體結構破壞的同時也展示強的熒光變化(圖17)．因此，該類化合物可以在溶液中識別氟離子．并且該分子具有生物相容性，在HeLa細胞株中也能識別氟離子．

由此可見，有機硅保護基的去保護過程在離子檢測及生化過程具有潛在的應用前景．

4 結 語

有機硅保護劑品種繁多，而新品種不斷涌現(xiàn)，其應用范圍也日益擴大，筆者僅對有硅保護劑在有機合成中的應用作了一個比較概括的綜述．這些反應大部分用于合成一些結構復雜的化合物和保護敏感基團，從收率和選擇性來看，這些反應是非常高效的．并對有機硅保護劑在高分子、有機合成和離子識別領域的應用分別做了簡單的介紹．相信隨著研究的不斷深入，有機硅保護劑的應用必將更為廣泛．

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TheApplicationsofOrganosilylProtectiveAgentsinOrganicSynthesis

RUAN Yang1, PENG Liya2, LUO Dapeng1, LIU Haihong2, ZHANG Lianzhong2, NI Yong1, SHU Lijin1

(1.Key Laboratory of Organosilicon Chemistry and Material Technology of Ministry of Education, Hangzhou Normal University,Hangzhou 310012, China; 2.College of Chemical Engineering and Materials Science, Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014, China)

The paper introduced the classification of organosily protective agents, especially the principles and the applications of organosilyl protective agents for the protection of compounds containing hydroxy, carbonyl, carboxyl, alkyne and amino-group. The applications of organosilyl protective agents in macromolecule, organic synthesis and ion recognition were also covered.

organosilyl protective agents; organic synthesis; macromolecule; ion recognition

2013-05-02

浙江省自然科學基金項目(LY12B04004)；杭州師范大學啟動基金項目(2012ZX032)．

章連眾(1964—)，男，研究員，博士，主要從事物理化學研究.E-mail:zhanglz@zjut.edu.cn；舒立金(1964—)，男，特聘教授，博士，主要從事高分子化學及有機硅材料研究.E-mail:shulj@hznu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-232X.2013.04.001

O627.41

A

1674-232X(2013)04-0289-08