吳小亮，湯 明，鄒 彥，阮培剛

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院 三病區(qū)，貴州 遵義 563099)

來曲唑內分泌治療絕經后受體陽性轉移性乳腺癌療效觀察

吳小亮，湯 明，鄒 彥，阮培剛

(遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院 三病區(qū)，貴州 遵義 563099)

目的觀察來曲唑治療絕經后受體陽性轉移性乳腺癌的療效。方法回顧性分析2008年5月至 2011 年7月遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院收治的32例有遠處轉移的晚期乳腺癌患者采用內分泌治療的臨床資料，并進行分析總結。結果有效評價病例32例，CR1例，PR13例，有效率為43.7%。其中ER及PR(+)組有效率為60%，ER或PR(+)組有效率為29.4%；Her-2不表達組有效率為66.7%，Her-2表達組有效率為14.3%；內臟器官轉移組有效率為15.4%，其它部位轉移組有效率為63.2%。不良反應惡心發(fā)生率：ER及PR(+)組有4例，ER或PR(+)組有2例；Her-2不表達組有5例，Her-2表達組有5例；內臟器官轉移組有6例，其它部位轉移組無惡心反應。頭痛發(fā)生率：ER及PR(+)組有3例，ER或 PR(+)組有1例；Her-2不表達組及表達組各有2例；內臟器官轉移組有4例，其它部位轉移組均無頭痛反應。結論來曲唑對ER或PR陽性的絕經后轉移性乳腺癌患者的療效肯定，不良反應輕微，患者能夠耐受。

絕經后乳腺癌；來曲唑；受體陽性；內分泌治療

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，我國目前發(fā)病率呈上升趨勢。該病常見治療手段有手術治療、化學治療、放射治療、內分泌治療及分子靶向治療等，尤其強調多種治療方法結合的綜合治療。研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌大多為激素依賴性，隨著大規(guī)模的臨床試驗的開展以及對內分泌治療藥物作用機制進一步研究證實，內分泌治療在乳腺癌治療中有其優(yōu)勢。收集2008年5月至2011年7月，我院收治的32例有遠處轉移的晚期受體陽性乳腺癌患者采用內分泌治療的臨床資料并進行分析，探討來曲唑(letrozole)治療絕經后受體陽性轉移性乳腺癌的療效和臨床意義。

1 材料與方法

1.1 病例選擇 病例數(shù)共32例，年齡45～68歲，中位年齡51歲，絕經時間1～15年，中位時間6.2年。ER和PR陽性數(shù)15例，ER或PR陽性數(shù)17例；Her-2陽性數(shù)14例，Her-2陰性數(shù)18例；內臟器官轉移數(shù)3例，其它部位轉移19例。所有患者均行乳腺癌改良根治術，術后行化療和/或放療。以上病例均排除其它急、慢性內外科疾病，所有受試者均詳細記錄其臨床資料，包括身高、體重、以及患者的臨床分期、病理類型及免疫組化、腋窩淋巴結狀況等。有可評估的病灶，通過核磁共振、CT、骨ECT、彩超等手段評估病灶。

1.2 方法 入組患者給予常規(guī)標準治療方案，口服來曲唑(商品名:呋瑞，江蘇恒瑞制藥有限公司) 2.5 mg，每日一次。治療4周后評價療效，直至病變進展后停止用藥。

1.3 觀察項目 開始治療前1周內完成有關檢查作為基礎資料，檢查項目包括常規(guī)查體及血象、肝腎功能、血電解質、血糖、心電圖、腹部B超、CT、核磁共振，必要時加作骨顯像。

1.4 評價標準 WHO制定的實體瘤近期療效評價標準：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)與進展(PD)。WHO毒性分級標準分為Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件選用秩和檢驗及Fisher確切概率法，P<0.05具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效 至總結時，32例患者用藥時間為1～14個月，有效評價病例32例，CR1例，PR13例，有效率為43.7%。PD4例，TTP為2～10個月，中位TTP為6個月。

2.2 不良反應 最常見的不良反應是惡心(18.7%)、頭痛(12.5%)以上不良反應較輕,未經任何處理，均自行恢復正常。

表1受體情況、轉移部位和臨床療效的關系(%)

項 目例數(shù)CR(%)PR(%)SD(%)PD(%)有效率(%)P受體情況：ER及PR(+)151(6．7)8(53．3)4(26．7)2(13．3)600．14ER或PR(+)170(0)5(29．4)10(58．8)2(11．7)29．4Her-2不表達181(5．6)11(61．1)11(61．1)1(5．6)66．70．004表達140(0)2(14．3)9(64．3)3(21．4)14．3轉移部位：內臟130(0)2(15．4)9(69．2)3(23．1)15．40．005其它191(5．3)11(57．9)6(31．6)1(5．3)63．2

表2不良反應

項 目惡心有無P頭痛有無P受體情況：ER及PR(+)4110．203120．21ER或PR(+)215116Her-2不表達5100．0562130．39Her-2表達116215轉移部位：內臟690．0054110．03其它017017

3 討論

乳腺癌的發(fā)病率呈增長趨勢，發(fā)病年齡年輕化，乳腺的正常生長以及發(fā)育有賴于體內多種激素的協(xié)調作用，雌激素是直接刺激乳腺生長、發(fā)育的最重要的激素，孕激素通常是在雌激素作用的基礎上產生效應。雌激素與乳腺癌細胞的增殖與侵襲有密切關系，目前有半數(shù)以上的乳腺癌患者屬于激素依賴型[1]腫瘤,此型乳腺癌發(fā)生及發(fā)展受雌、孕激素的影響及調控, 雌、孕激素刺激乳腺癌細胞的生長和繁殖[2],促進腫瘤病變的發(fā)生及進展。

乳腺癌內分泌治療的原理有兩個方面：一是阻斷雌、孕激素與其受體結合，二是通過切斷或減少雌激素的來源。從而改變激素依賴型乳腺癌生長所需的內分泌環(huán)境,使腫瘤細胞停止增殖。內分泌治療的療效主要取決于腫瘤細胞對雌、孕激素的敏感性以及治療后降低雌激素水平的程度，針對絕經后乳腺癌患者主要是采用第二種原理進行治療。

BIG1-98[3-4]是一項研究比較來曲唑(letrozole)和他莫昔芬(TAM)治療激素受體陽性絕經后乳腺癌患者的多中心、隨機大型前瞻性臨床試驗，隨機分為來曲唑(letrozole)治療組、他莫昔芬(TAM)治療組，兩組之間無病生存率及總生存率有顯著性差異。另有研究表明，絕經后乳腺癌服用來曲唑能從后續(xù)治療中獲益。

Rouzier 等[5-6]報道乳腺癌術后2 年內遠處轉移率為31.4%，5年為59.7%。來曲唑在絕經后雌激素受體陽性或不明的復發(fā)轉移性乳腺癌患者的一線內分泌治療中的有效率、臨床獲益率均優(yōu)于他莫西芬(TAM)[7]。

徐兵河等組織多中心協(xié)作研究結果表明，來曲唑作為晚期絕經后乳腺癌有效率46.9 %[8]，該研究的有效率為43.7%，與其得出的結果相近，影響療效的可能與受體狀況、轉移部位等有關。ER及PR陽性有效率明顯高于ER或PR陽性者,P>0.05,各項間差異未見顯著性，可能和病例較少有關系。內臟器官轉移組有效率低于其它部位轉移者，P<0.05，具有統(tǒng)計學意義。

Jukkola等[9]研究表明，在晚期乳腺癌患者中，與Her-2陰性的患者相比，Her-2陽性的患者生存率明顯偏低，該研究組中Her-2不表達的有效率明顯高于表達的，然而本課題中P<0.05，具有統(tǒng)計學意義。

對于晚期乳腺癌患者，大部分都是經過多次化療，身體抵抗力下降，免疫力差，難以再次承受化療打擊，而內分泌治療藥物不良反應較輕，該研究中最常見的不良反應是惡心(18.7%)、頭痛(12.5%)。ER及PR(+)組有4例出現(xiàn)惡心，ER或PR(+)組有2例出現(xiàn)惡心癥狀，P>0.05，無統(tǒng)計學意義；Her-2不表達組有5例出現(xiàn)惡心，Her-2表達組有5例出現(xiàn)惡心癥狀，P>0.05，無統(tǒng)計學意義；而內臟器官轉移組有6例，其它部位轉移組無惡心反應，P<0.05，具有統(tǒng)計學意義。頭痛發(fā)生情況：ER及PR(+)組有3例，ER或 PR(+)組有1例，P>0.05，無統(tǒng)計學意義；Her-2不表達組及表達組各有2例，P>0.05，無統(tǒng)計學意義；內臟器官轉移組有4例，其它部位轉移組均無頭痛反應，P<0.05。在不同轉移部位患者發(fā)生惡心及頭痛具有統(tǒng)計學意義，可能與內臟器官轉移患者對藥物耐受差原因有關。以上不良反應均較輕，未經任何處理，均自行恢復正常，能為多數(shù)患者接受。

內分泌治療是個長期慢性過程，能持續(xù)地抑制腫瘤的生長，達到較長的穩(wěn)定期。來曲唑是新一代非甾體類芳香化酶抑制劑, 以來曲唑為代表的內分泌治療藥物在激素受體陽性晚期乳腺癌患者中有一定療效，且不良反應輕微，患者依從性高。尤其適用于需要全身治療但不能耐受化療毒性的患者。

[1] 范宇，付麗. 雌激素受體與乳腺癌 [J]. 診斷病理學雜志，2007，14(2)：81-85.

[2]Petz L N，Ziegler Y S，Schultz J R，et al. Differential regulation of the human progesterone receptor gene through an estrogen response element half site and sp1 sites [J]. J Steroid Biochem Mol Biol，2004，88 (2)：113-122.

[3]Thürlimann B，Keshaviah A. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer [J]. N Engl J Med，2005，353(26)：2747-2757.

[4]Forbes J F. The use of early adjuvant aromatase inhibitor therapy: contributions from the BIG 1-98 letrozole trial [J]. Semin Oncol，2006，33(suppl 2)：2-7.

[5]Rouzier R，Extra J M，Carton M，et al. Primary chemotherapy foroperable breast Cancer: incidence and prognostic significance of ipsilateral breast tumor recurrence after breast-conserving surgery[J]. J Clin Oncol，2001，19(18)：3828-3835.

[6]Park C C，Mitsumori M，Nixon A，et al. Outcome at 8 years after breast conserving surgery and radiation therapy for invasive breast cancer: influence of margin status and systemic therapy on local recurrence [J]. J Clin Oncol，2000，18(8)：1668-1675.

[7]程凱，徐珽，胡海波，等.來曲唑治療絕經后婦女乳腺癌療效的系統(tǒng)評價 [J].中國藥房，2010，21(14)：1302-1305.

[8]徐兵河，孫燕，宋恕平，等. 來曲唑一線治療絕經后婦女晚期乳腺癌 [J]. 中國新藥雜志，2002，11(9)：722-724.

[9]Jukkola A，Bloigu R，Soini Y，et al. c-erbB-2 positivity is a factor for poor prognosis in breast cancer and poor response to hormonal or chemotherapy treatment in advanced disease [J]. Eur J Cancer，2001，37(3)：347-354.

[收稿2013-01-11;修回2013-02-24]

(編輯：王福軍)

R737.9

B

1000-2715(2013)03-0251-03

湯明, 男，主任醫(yī)師，碩士生導師，研究方向：乳腺癌綜合治療，E-mail:ZY-tangming@163.com。