王濤濤，李丹丹，薛 兵，康靜靜，劉崇波，溫輝梁

（1. 南昌大學(xué) 食品科學(xué)與技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330047；2. 南昌航空大學(xué) 環(huán)境與化學(xué)工程學(xué)院，江西 南昌 330063）

含氮雜環(huán)化合物由于其獨(dú)特的作用機(jī)制及其高活性、高選擇性、高環(huán)境相容性等特點(diǎn)，一直是新農(nóng)藥、醫(yī)藥發(fā)展的主流［1-3］。新煙堿是一種典型的含氮雜環(huán)化合物，主要存在于煙草植物和深海生物體內(nèi)，因其具有廣泛的生物活性和藥用價(jià)值而備受重視［4-6］，已有許多品種作為除草劑、殺蟲(chóng)劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、藥物及醫(yī)藥中間體等得到成功的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用［7-10］。結(jié)構(gòu)不同的新煙堿化合物具有不同的生物活性，開(kāi)發(fā)新結(jié)構(gòu)類型的新煙堿化合物己成為研究熱點(diǎn)［11-13］。N-羧甲基新煙堿是一種新型化合物，國(guó)內(nèi)外尚未有該化合物的相關(guān)報(bào)道。Rouchaud等［14］以吡啶為原料在LiAlH4作用下反應(yīng)得到了新煙堿，該方法不但反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)機(jī)理復(fù)雜、副產(chǎn)物多，而且收率較低。目前較為簡(jiǎn)便地合成新煙堿的方法是以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮亞胺為原料的路線［15］，但該方法沒(méi)有報(bào)道目標(biāo)產(chǎn)物的收率。Deo等［16］曾以3-氨甲基吡啶為原料，以苯為溶劑，合成了新煙堿，但該方法毒性大且收率較低。

本工作以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為主要原料、甲苯為反應(yīng)介質(zhì)和分水劑、對(duì)甲苯磺酸為催化劑，先合成了中間體3-（二苯甲酮縮亞胺基甲基）-吡啶（化合物Ⅰ），再合成新煙堿（化合物Ⅱ），最后以化合物Ⅱ?yàn)樵虾铣闪薔-羧甲基新煙堿，并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要試劑與儀器

3-氨甲基吡啶、二苯甲酮、溴乙酸乙酯：AR，阿拉丁試劑上海有限公司；順式-1，4-二氯-2-丁烯、甲苯、碳酸鉀、對(duì)甲苯磺酸、鹽酸、甲醇、氫氧化鉀、碘化鉀、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、四氫呋喃、無(wú)水乙醇、環(huán)己烷：AR，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；二異丙基氨基鋰（LDA）：2.0 mol/L的LDA四氫呋喃溶液，阿拉丁試劑上海有限公司。

FTS-40型傅里葉變換紅外光譜儀：BIO-RAD公司；Bruker 400 Ultrashield型核磁共振儀：Bruker公司；Agilent 6410型三重串聯(lián)四級(jí)桿-飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜儀：Agilent公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀：鞏義市英峪子華儀器廠。

1.2 合成路線

以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為原料、甲苯為溶劑、對(duì)甲苯磺酸為催化劑，合成N-羧甲基新煙堿的路線見(jiàn)圖1。

圖1 N-羧甲基新煙堿的合成路線Fig.1 Synthetic route of N-carboxymethyl-anatabine.

1.2.1 化合物Ⅰ的合成

取0.54 g 3-氨甲基吡啶溶解在5 mL甲苯中，攪拌下加入1.36 g二苯甲酮使其完全溶解，再滴入0.1 g對(duì)甲苯磺酸，回流分水。4 h時(shí)原料反應(yīng)完全（薄層色譜（TLC）法跟蹤檢測(cè)），用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干溶劑，得到1.45 g粗品，用中性氧化鋁柱層析（流動(dòng)相為V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶5）純化粗品，得到1.08 g白色針狀晶體，即化合物Ⅰ，收率為78.5%，熔點(diǎn)為 267～270 ℃。MS分析結(jié)果為：m/z=273.16［M+H］+。

1.2.2 化合物Ⅱ的合成

在氬氣保護(hù)下，將0.54 g化合物Ⅰ溶解在5 mL干燥的四氫呋喃中，將體系冷卻到-78 ℃；在此溫度下滴加1.2 mL的LDA，反應(yīng)0.5 h后，反應(yīng)體系自然升溫至-45 ℃；再滴加0.38 g順式-1，4-二氯-2-丁烯，然后反應(yīng)體系自然升至室溫；在室溫下攪拌反應(yīng)，3 h后原料反應(yīng)完全（TLC法跟蹤檢測(cè)），用20 mL 10%（w）的鹽酸淬滅反應(yīng)，乙醚萃取除去雜質(zhì)，用40%（w）的氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)水相pH=12，再用三氯甲烷萃取3次（每次用量5 mL），合并有機(jī)相，旋干溶劑，得到0.40 g棕紅色黏稠狀粗品，用硅膠柱層析（流動(dòng)相為V（甲醇）∶V（二氯甲烷）=1∶8）純化粗品，得到0.26 g棕黃色油狀液體化合物Ⅱ，收率為81.5%。

MS分析結(jié)果為：m/z=161.41［M+H］+。1H NMR表征結(jié)果（400 MHz，CDCl3，化學(xué)位移（δ））為：8.57（d，1H，J=2.1 Hz，ArH），8.47（dd，1H，J=3.6，3.9 Hz，ArH），7.67（dt，1H，J=1.6，7.8 Hz，ArH），7.24（ddd，1H，J=4.6，5.1，8.7 Hz，ArH），5.88（m，2H，—CHCH—），3.96（t，1H，J=5.2 Hz，NCHAr），3.47（bd， 1H，J=5.0 Hz， NCH2），3.42（bd，1H，J=1.0 Hz，NCH2），2.12（m，2H，—CHCH2CH），1.99（s，1H，NH）。IR表征結(jié)果（NaCl，波數(shù)）為：3 281，3 033，2 921，2 831，1 658，1 578，1 425，1 311，1 102，809 cm-1。

1.2.3 N-羧甲基新煙堿的合成

取0.160 g化合物Ⅱ，用5 mL乙腈溶解，然后加入0.10 g碳酸鉀和0.10 g碘化鉀，再逐滴加入0.25 g溴乙酸乙酯，回流攪拌反應(yīng)，5 h時(shí)原料反應(yīng)完全（TLC法跟蹤檢測(cè)），旋干溶劑，水洗，二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相并旋干。采用梯度洗脫法硅膠柱層析純化粗品，得0.250 g中間產(chǎn)物，收率為75.1%。MS表征結(jié)果為：m/z=334.19［M+H］+。

取0.167 g中間產(chǎn)物用無(wú)水乙醇和四氫呋喃各2 mL溶解，然后在室溫下加入2 mol/L乙醇?xì)溲趸浫芤? mL，回流攪拌反應(yīng)，1 h時(shí)原料反應(yīng)完全（TLC法跟蹤檢測(cè)），旋干溶劑，水洗殘?jiān)?，乙醚萃取雜質(zhì)，棄去有機(jī)相。用10%（w）的鹽酸調(diào)水相pH=5.0，然后用二氯甲烷萃取，有機(jī)相合并，旋干溶劑，得到黑紅色固體，用梯度洗脫法硅膠柱層析純化固體，得到0.075 g棕紅色晶體即N-羧甲基新煙堿，收率為68.5%。

MS表征結(jié)果為：m/z=219.11［M+H］+。1H NMR表征結(jié)果（400 MHz，氘代二甲基亞砜，δ）為：13.25（s，1 H，COOH），8.66（d，1 H，J=4.6 Hz，ArH），8.41（dd，1 H，J=4.7，6.9 Hz，ArH），7.75（ddd，1 H，J=3.0，4.1，8.3 Hz，ArH），7.20（dt，1H，J=1.9，6.8 Hz，ArH），5.68（m，2H，—CHCH—），3.94（t，1H，J=3.7 Hz，NCHAr），3.59（m，2H，NCH2COOH），3.47（bd，1H，J=7.2 Hz，NCH2，3.42（bd，1H，J=5.3 Hz，NCH2），2.23～2.35（m，2H，—CHCH2CH）。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物Ⅰ的合成

化合物Ⅰ的制備是合成N-羧甲基新煙堿中很重要的一步，目前僅有Deo等［16］曾以苯為溶劑合成了化合物Ⅰ，但沒(méi)有收率報(bào)道，因此本實(shí)驗(yàn)考察了反應(yīng)條件對(duì)化合物Ⅰ收率的影響。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中考慮到3-氨甲基吡啶與二苯甲酮反應(yīng)會(huì)生成水，而水對(duì)實(shí)驗(yàn)影響很大，所以在反應(yīng)體系中接入了分水器。

2.1.1 溶劑對(duì)化合物Ⅰ收率的影響

分別以環(huán)己烷、無(wú)水乙醇、苯和甲苯為溶劑，考察溶劑種類對(duì)化合物Ⅰ收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，以甲苯為溶劑時(shí)，化合物Ⅰ的收率最高。因此，選擇以甲苯為溶劑較適宜。

表1 溶劑種類對(duì)化合物Ⅰ收率的影響Table 1 Effect of solvent types on the yield of compoundⅠ

2.1.2 反應(yīng)溫度對(duì)化合物Ⅰ收率的影響

反應(yīng)溫度對(duì)化合物Ⅰ收率的影響見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度為110.6 ℃時(shí)，化合物Ⅰ的收率最高。因此，選擇反應(yīng)溫度為110.6 ℃（甲苯的沸點(diǎn)）較適宜。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)化合物Ⅰ收率的影響Table 2 Effect of reaction temperature on the yield of compoundⅠ

2.1.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物Ⅰ收率的影響

反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物Ⅰ收率的影響見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為4.0 h時(shí)，化合物Ⅰ的收率最高（78.5%）。因此，選擇反應(yīng)時(shí)間為4.0 h較適宜。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物Ⅰ收率的影響Table 3 Effect of reaction time on the yield of compoundⅠ

2.2 化合物Ⅱ的合成

化合物Ⅱ的合成條件相對(duì)較苛刻，需在-78 ℃下進(jìn)行反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中采用液氮和石油醚的混合體系以達(dá)到低溫要求。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在n（化合物Ⅰ）∶n（LDA）∶n（順式-1，4-二氯-2-丁烯）=1∶1.2∶1.5、反應(yīng)時(shí)間3.0 h的條件下，原料反應(yīng)完全，化合物Ⅱ的收率為81.5%。

2.3 目標(biāo)產(chǎn)物的合成

考察了溴乙酸乙酯用量對(duì)中間產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的影響，當(dāng)溴乙酸乙酯用量是化合物Ⅱ的1.2倍當(dāng)量時(shí)，中間產(chǎn)物中并存有如下兩種化合物：溴化（N，N′-二乙氧羧基新煙堿）鹽（化合物Ⅲ）和N-乙氧基羧甲基新煙堿（化合物Ⅳ）。

隨溴乙酸乙酯用量的增加，化合物Ⅲ的含量逐漸增加，當(dāng)溴乙酸乙酯用量是化合物Ⅱ的2.1倍當(dāng)量時(shí)，中間產(chǎn)物以化合物Ⅲ的形式存在。經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溴乙酸乙酯用量少于化合物Ⅱ的2.0倍當(dāng)量時(shí)，化合物Ⅱ并不能完全參加反應(yīng)，且體系中化合物Ⅲ與化合物Ⅳ并存，為使化合物Ⅱ全部參與反應(yīng)，因此選擇中間產(chǎn)物以化合物Ⅲ的形式存在。

N-羧甲基新煙堿的合成是較簡(jiǎn)便的一步，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中以氫氧化鉀、體積比為1∶1的乙醇四氫呋喃溶液為溶劑，得到了很好的解酯效果。經(jīng)實(shí)驗(yàn)得知，N-羧甲基新煙堿的收率為68.5%。

3 結(jié)論

1）以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮為主要原料，以甲苯為反應(yīng)介質(zhì)和分水劑，以對(duì)甲苯磺酸為催化劑，經(jīng)過(guò)3步反應(yīng)合成了N-羧甲基新煙堿。

2）化合物Ⅰ合成的適宜條件為：以甲苯為溶劑，在110.6 ℃下回流反應(yīng)4.0 h。在此條件下，化合物Ⅰ的收率最高可達(dá)78.5%。以化合物Ⅰ為原料合成了化合物Ⅱ，當(dāng)n（化合物Ⅰ）∶n（LDA）∶n（順式-1，4-二氯-2-丁烯）=1∶1.2∶1.5、反應(yīng)時(shí)間3.0 h時(shí)，化合物Ⅱ的收率最高可達(dá)81.5%。以化合物Ⅱ?yàn)槟阁w，合成了N-羧甲基新煙堿（收率為68.5%），其中溴乙酸乙酯用量對(duì)中間產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)有影響。

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