劉聞鶯 劉欣艷 楊根妹 常 英

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院老年科1(200062) 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心2

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)屬于炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的一種亞型，是病因不明的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，病變主要局限于結(jié)直腸黏膜和黏膜下層，呈連續(xù)性彌漫分布，臨床多表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、腹痛、黏液膿血便、里急后重和不同程度的全身癥狀。近年來，我國UC發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為常見的慢性消化系統(tǒng)疾病之一。本研究通過探討活動期UC患者凝血功能與疾病活動性和嚴(yán)重程度的關(guān)系，以期為UC的臨床診治提供新的思路。

對象與方法

一、研究對象

選取2006年1月～2012年11月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院收治的UC活動期和緩解期患者。UC的診斷參考“對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見”［1］。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病;②有腸穿孔、中毒性結(jié)腸擴(kuò)張、結(jié)腸癌、直腸癌等嚴(yán)重并發(fā)癥;③過去4周內(nèi)服用過影響凝血功能的藥物;④近3個月內(nèi)有外科手術(shù)史;⑤有除腸道外的惡性腫瘤;⑥有精神病史。根據(jù)Truelove和Witts炎癥程度分型標(biāo)準(zhǔn)［1］將活動期UC患者分為輕度、中度、重度;根據(jù)結(jié)腸鏡下有無出血，分為出血組和無出血組。選取同期健康體檢者為正常對照組。本研究方案經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選者均簽署知情同意書。

二、研究方法

入選者空腹12 h后于肘正中采集靜脈血7 mL，檢測血小板計數(shù)(platelet，PLT)、平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、D-二聚體(D-Dimer，D-D)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)。根據(jù)臨床活動性指數(shù)(CAI)［2］和修正的Baron內(nèi)鏡下評分標(biāo)準(zhǔn)［3］評估患者CAI和Baron評分。比較PLT、MPV、PT、APTT、FIB、TT、D-D 在 UC 不同疾病活動性和不同嚴(yán)重程度間的差異。分析UC活動期患者PLT、MPV、PT、FIB、D-D 與 ESR、CRP、CAI、Baron 評分的相關(guān)性。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料以百分率表示，計量資料以表示。所得數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，多組間比較采用單因素方差分析;數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，多組間比較則采用秩和檢驗。兩組間比較采用t檢驗，相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)分析和多元線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

UC活動期組患者97例，其中男36例，女61例，年齡23～82歲，平均(55.5±15.4)歲;UC緩解期組患者65例，其中男25例，女40例，年齡23～79歲，平均(56.3±14.7)歲。UC活動期患者炎癥程度輕度41例(42.3%)、中度42例(43.3%)、重度14例(14.4%);結(jié)腸鏡下可見出血23例(23.7%)、無出血74 例(76.3%)。正常對照組100 名，其中男44名，女 56名，年齡22～81歲，平均(59.0±12.8)歲。UC活動期組、緩解期組以及正常對照組性別、年齡相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

二、不同疾病活動性UC患者凝血指標(biāo)比較

UC活動期組PLT、FIB、D-D較UC緩解期組和正常對照組顯著升高(P＜0.05)，MPV較UC緩解期組和正常對照組顯著降低(P ＜0.05)，PT較正常對照組顯著降低(P ＜0.05)。APTT、TT在三組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表1)。

三、不同嚴(yán)重程度UC活動期患者凝血指標(biāo)比較

輕度組PLT、MPV、PT、FIB、D-D 與中度組和(或)重度組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，中度組PLT、D-D與重度組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，三組間D-D相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，三組間APTT、TT相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。

四、出血組與非出血組凝血指標(biāo)比較

UC活動期患者出血組與非出血組凝血指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(見表3)。

五、凝血指標(biāo)與疾病活動性的相關(guān)性分析

Spearman等級相關(guān)分析顯示，UC活動期患者PLT和D-D與 ESR、CAI、Baron 評分呈正相關(guān)(P ＜0.05)，MPV 與ESR、Baron評分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，PT和 D-D與 CRP呈正相關(guān)(P ＜0.05)，F(xiàn)IB 與 ESR、CRP、Baron評分呈正相關(guān)(P＜0.05)(見表4)。

六、凝血指標(biāo)與疾病活動性的多元回歸分析

多元回歸分析顯示，UC活動期患者M(jìn)PV與Baron評分呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，F(xiàn)IB與 ESR和 CRP呈正相關(guān)(P＜0.05)，D-D 與 ESR和 CRP呈正相關(guān)(P ＜0.05)(見表5)。

表1 不同疾病活動性UC患者凝血指標(biāo)比較()

表1 不同疾病活動性UC患者凝血指標(biāo)比較()

*與UC緩解期組比較，P＜0.05;#與正常對照組比較，P＜0.05

表2 不同嚴(yán)重程度UC活動期患者凝血指標(biāo)比較()

表2 不同嚴(yán)重程度UC活動期患者凝血指標(biāo)比較()

*與重度組比較，P ＜0.05;#與中度組比較，P ＜0.05

表3 出血組與非出血組凝血指標(biāo)比較()

表3 出血組與非出血組凝血指標(biāo)比較()

表4 UC活動期患者凝血指標(biāo)與疾病活動性的關(guān)系

表5 凝血指標(biāo)與疾病活動性的多元回歸關(guān)系

討 論

隨著對UC研究的深入，不斷發(fā)現(xiàn)凝血功能在疾病活動期發(fā)揮重要作用。UC活動期患者血液黏滯性增高，凝血功能紊亂，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，易發(fā)生微血栓形成和微循環(huán)障礙，進(jìn)而引起腸道黏膜缺血壞死、潰瘍形成，從而加重腸道病變程度［4］。血栓形成作為UC較嚴(yán)重的并發(fā)癥，是造成UC病情惡化、導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一。

Polińska等［5］和 Larsen 等［6］的研究證實，UC 活動期患者PLT顯著升高。本研究結(jié)果顯示，UC活動期組PLT較UC緩解期組和正常對照組顯著上升，且與ESR、CAI、Baron評分呈正相關(guān)，提示凝血功能激活繼發(fā)于腸道炎癥。UC活動期PLT計數(shù)處于較高水平，可能是由于炎癥引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，利于PLT在受損內(nèi)皮細(xì)胞局部黏附、聚集，機(jī)體釋放多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-3、IL-6、血小板生成素等刺激PLT形成、活化。PLT活化后釋放多種炎性介質(zhì)，促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集、趨化，產(chǎn)生氧自由基，進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞損傷，加重腸道炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致腸黏膜微循環(huán)障礙，影響腸道潰瘍愈合。因此，PLT在UC病變過程中不僅參與血液凝固的環(huán)節(jié)，促進(jìn)血栓形成，還具有促進(jìn)炎癥發(fā)生、發(fā)展的作用，在UC病情遷延中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。

MPV是PLT激活的標(biāo)記物，近年來被認(rèn)為是UC疾病活動性相關(guān)的指標(biāo)之一。Kapsoritakis等［7］的研究發(fā)現(xiàn)，UC活動期患者M(jìn)PV顯著降低，且與白細(xì)胞計數(shù)、CRP、ESR呈負(fù)相關(guān)。本研究多元回歸分析顯示MPV與Baron評分呈負(fù)線性相關(guān)。目前，MPV在UC活動期變化的機(jī)制尚不明確，可能與PLT在生成期產(chǎn)生的巨核細(xì)胞容積和倍性受干擾、PLT活化后脫顆粒導(dǎo)致體積改變、PLT顆粒內(nèi)容物增加、PLT增多、活化有關(guān)。

Kume等［8］對UC患者研究表明，活動期腸道炎癥能激活凝血纖溶級聯(lián)反應(yīng)，患者的高凝狀態(tài)和高纖溶狀態(tài)繼發(fā)于腸道炎癥。本研究發(fā)現(xiàn)，UC活動期組PT顯著低于正常對照組，F(xiàn)IB、D-D顯著高于UC緩解期組和正常對照組。多元回歸分析顯示FIB與 ESR和CRP呈正相關(guān)，D-D與ESR和CRP呈正相關(guān)?；顒悠赨C輕、中、重度間D-D相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示D-D可作為評價UC嚴(yán)重程度的指標(biāo)。DD是交聯(lián)纖維蛋白的降解產(chǎn)物之一，為繼發(fā)性纖溶特有的代謝產(chǎn)物，是體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)記物，可間接反映血栓形成、凝血系統(tǒng)激活。FIB水平升高可導(dǎo)致血液黏滯性增加，累及腸道微循環(huán)。此外，研究發(fā)現(xiàn)FIB、DD對PLT功能具有促進(jìn)作用［9］。

綜上所述，微血栓形成是UC發(fā)病的重要機(jī)制之一，凝血和纖溶系統(tǒng)異常與疾病活動性密切相關(guān)。已有研究［10］顯示低分子肝素結(jié)腸緩釋片對輕、中度活動期UC具有良好治療效果。因此，UC活動期可適當(dāng)進(jìn)行抗凝治療，有利于控制炎癥以及防止血栓形成。

1 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病協(xié)作組.對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見［J］.胃腸病學(xué)，2007，12(8):488-495.

2 Rutgeerts P.Medical therapy of inflammatory bowel disease［J］.Digestion，1998，59(5):453-469.

3 Vucelic B.Inflammatory bowel diseases:controversies in the use of diagnostic procedures［J］.Dig Dis，2009，27(3):269-277.

4 Srirajaskanthan R，Winter M，Muller AF.Venous thrombosis in inflammatory bowel disease［J］.Eur J Gastroenterol Hepatol，2005，17(7):697-700.

5 Polińska B，Matowicka-Karna J，Kemona H.Assessment of the influence of the inflammatory process on the activation of blood platelets and morphological parameters in patients with ulcerative colitis(colitis ulcerosa)［J］.Folia Histochem Cytobiol，2011，49(1):119-124.

6 Larsen TB，Nielsen JN，F(xiàn)redholm L，et al.Platelets and anticoagulant capacity in patients with inflammatory bowel disease［J］.Pathophysiol Haemost Thromb，2002，32(2):92-96.

7 Kapsoritakis AN，Koukourakis MI，Sfiridaki A，et al.Mean platelet volume:a useful marker of inflammatory bowel disease activity［J］.Am J Gastroenterol，2001，96(3):776-781.

8 Kume K，Yamasaki M，Tashiro M，et al.Activations of coagulation and fibrinolysis secondary to bowel inflammation in patients with ulcerative colitis［J］.Intern Med，2007，46(17):1323-1329.

9 Turgut U，Huseyin S，Nergis D，et al.Looking for our ten years results for coronary heart disease and ischemic stroke group for the standpoint of haemostasis［J］.Turk J Haematol，2002，19(2):255-263.

10 Chande N，McDonald JW，Macdonald JK，et al.Unfractionated or low-molecular weight heparin for induction of remission in ulcerative colitis［J］.Cochrane Database Syst Rev，2010(10):CD006774.