柴延蘭，王 娟，劉 孜 綜述

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，陜西 西安 710061)

隨著人類基因組計劃的完成，生命科學的研究已進入后基因組時代。在基因組學、轉錄組學、蛋白質組學研究平臺的基礎上，代謝組學應運而生并迅速發(fā)展，成為系統(tǒng)生物學的一個重要分支。因其位于系統(tǒng)生物學的下游，代謝組學能直接反映組織的生化狀態(tài)，較靈敏地刻畫生命體生理病理的變化，目前已廣泛應用于生命科學的各個領域，如疾病診斷［1］，發(fā)病機制探討［2］，新藥研發(fā)［3-4］等。

1 代謝組學研究簡介

1999年，英國學者Nicholson 等［5］在磁共振(NMR)分析的基礎上正式提出代謝組學的概念，將其定義為以動物的體液和組織為研究對象，研究生物體在生理、病理或基因修飾等刺激下產生的代謝物的質和量的動態(tài)變化，關注對象為相對分子質量在l000 以下的小分子化合物，包括糖、脂質、氨基酸、維生素等。此后代謝組學迅速發(fā)展，至今已成為一門輻射面廣而引人注目的交叉學科。

1.1 代謝組學與其他組學的比較 20 世紀末以來，基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學相繼出現(xiàn)并迅速發(fā)展，促成了“系統(tǒng)生物學”的誕生［6］。它們分別在DNA、mRNA、蛋白質和代謝產物水平檢測和鑒別各種分子，并相互補充、相互整合，達到對生命系統(tǒng)進行全局分析的目的。在生物體內，代謝物及其改變包含著基因表達和蛋白質功能改變等豐富的信息，故代謝組學被認為是基因組學、轉錄組學和蛋白質組學的補充和延伸，是“組學”研究的最終方向。

與其他組學相比，代謝組學有其自身優(yōu)點:①基因和蛋白質表達的微小變化在代謝物水平上得到放大，且代謝物的變化能更直接地反映生物的表現(xiàn)型，因此代謝組學研究具有更高的靈敏度和準確度;②代謝組學較其他組學研究更加簡單易行。首先，代謝組學的研究標本容易獲得;其次，代謝組學無需建立全基因組測序和大量表達序列標簽(EST)的數(shù)據(jù)庫;再次，代謝物的種類遠小于基因和蛋白質的種類，數(shù)據(jù)分析相對簡單［7-8］;③因為代謝產物在各種生物體系中都是類似的，所以代謝組學研究中所采用的技術更為通用［7，9］。

1.2 代謝組學的研究方法 完整的代謝組學流程包括:樣品的采集、制備;代謝產物的檢測、鑒定;數(shù)據(jù)分析、建模;建立代謝物時空變化與生物體特性的關系［10-11］。其中研究樣品主要為生物體液(如血液、尿液、唾液、腦脊液等)、細胞提取物、組織或者組織提取液等。其核心技術平臺主要包括分析技術平臺和數(shù)據(jù)分析平臺。

1.2.1 分析技術平臺 隨著代謝組學在各個領域的廣泛應用，其分析技術也不斷發(fā)展并逐漸完善，主要包括核磁共振(NMR)、質譜(MS)以及各種與MS 聯(lián)用的分析技術。NMR 技術樣品預處理簡單，且能夠實現(xiàn)對樣品的非破壞性、無偏向性分析，可用于體液、組織提取液和活體分析，是代謝組學中最常用的分析技術，也是現(xiàn)有代謝組學分析技術中唯一能用于活體和原位研究的技術。但其存在靈敏度低，分辨率不高等缺陷［12］。MS 技術則有較高的靈敏度、分辨率和專一性，并且有可供參考的標準譜圖庫，但其缺陷在于選擇性檢測能力不高、大量譜峰的識別力差、不同離子化程度對代謝物定量有影響等［13］。因此，常與分離能力強、定量準確但定性分析能力薄弱的色譜技術聯(lián)用，較常用的有氣相色譜-質譜聯(lián)用(GC-MS)、液相色譜-質譜聯(lián)用(LC-MS)［12］。其中GC-MS 適用于分離揮發(fā)性化合物，而LC-MS 則適用于分離低揮發(fā)性或非揮發(fā)性、熱穩(wěn)定性差的物質［13］。

1.2.2 數(shù)據(jù)分析平臺 代謝組學的數(shù)據(jù)分析是指將海量多維和分散的譜學數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計和歸類分析，即對原始圖譜數(shù)據(jù)進行提取、峰對齊、去噪等處理，然后進行總結、分類及判別分析，最終解釋其生物學意義。其技術核心為模式識別技術，包括主成分分析(PCA)、非線形映射(NLM)、聚類分析(HCA)等非監(jiān)督學習方法，以及獨立建模分類法(SIMCA)、偏最小二乘法(PLS)、人工神經元網(wǎng)絡(ANN)等有監(jiān)督學習方法［14］。其中以PCA 和PLS 最為常用。

2 代謝組學在腫瘤個體化治療中的應用

腫瘤細胞獨特的代謝特點［15］使其在生長增殖中產生大量異乎尋常的特異性代謝物。利用代謝組學技術對這些特異性代謝物進行分析，尋找新型標記物，目前已在腫瘤的篩查及早期診斷中取得了可喜的成果［16-18］。隨著技術與方法的日趨成熟，在腫瘤個體化治療的相關研究方面，代謝組學亦日益顯示出無法比擬的優(yōu)勢。利用代謝組學分析不同個體間代謝表型的差異，可及早預測腫瘤的轉歸、監(jiān)測手術或放化療療效及安全性、尋找腫瘤治療的新靶點，最終指導和優(yōu)化臨床用藥，達到真正意義上的個體化治療。

2.1 在預測腫瘤轉歸中的應用 利用代謝組學技術探尋標志腫瘤侵襲性的特異性代謝物，可及早預測復發(fā)或轉移的發(fā)生，有利于指導臨床治療。Sreekumar 等［19］利用LC-MS 和GCMS 對前列腺相關腫瘤患者的262 份樣本(42例組織樣本，110 例尿液樣本，110 例血漿樣本)進行檢測，根據(jù)代謝譜差異成功區(qū)分前列腺良性腫瘤、臨床局限性前列腺癌和轉移性前列腺癌，并發(fā)現(xiàn)在前列腺癌進展轉移的過程中，患者尿液中的肌氨酸水平明顯增高。在甘氨酸-N-甲基轉移酶(甘氨酸生成肌氨酸的關鍵酶)敲除后，可減輕前列腺癌的侵襲性，而增加外源性肌氨酸或敲除肌氨酸脫氫酶，可誘導前列腺良性上皮細胞的侵襲性表型，表明肌氨酸可作為判斷前列腺癌侵襲性的潛在標志物并可能成為抗前列腺癌轉移的治療靶點。而Asiago等［20］分析了不同轉歸乳腺癌患者的代謝譜差異:連續(xù)收集56 例乳腺癌患者確診之后6年內的血清樣本，6年后根據(jù)有無復發(fā)將患者分為兩組(其中20 例復發(fā)，36 例無復發(fā)跡象)，采用NMR 和二維氣相色譜-質譜(GC×GC-MS)聯(lián)合檢測兩組樣本的代謝譜，并利用多變量統(tǒng)計法對數(shù)據(jù)進行分析，共發(fā)現(xiàn)11 種具有顯著差異的代謝標志物，利用這些標志物結合交叉驗證法建立起的偏最小二乘法判別分析模型，能以86%的靈敏度和84%的特異度識別兩組患者。另外，Gao 等［21］采用體外1H-NMR 檢測分析腎癌組織的代謝模式，發(fā)現(xiàn)病灶局限于腎臟者與存在遠處轉移者的代謝譜有明顯差異，表明利用代謝組學技術分析患者的代謝譜，在及早監(jiān)測腎癌轉移中具有巨大的應用價值。而Hua等［22］和Wang 等［23］則分別利用動物模型研究了骨肉瘤肺轉移和肝癌肺轉移的代謝模式。這些研究表明代謝組學在預測腫瘤復發(fā)轉移中有較高的可行性，差異性代謝譜或可成為指導臨床個體化用藥的依據(jù)。

2.2 在監(jiān)測手術或放化療療效中的應用 手術切除腫瘤病灶后，體內腫瘤負荷明顯下降，繼而代謝譜亦發(fā)生相應變化，利用代謝組學分析代謝譜的變化，有助于判斷手術的效果，即判斷術后是否有癌殘留。Feng 等［24］對結直腸癌患者手術前后尿液中的核苷進行檢測分析，發(fā)現(xiàn)1-甲基腺嘌呤核苷(m1A)、1-甲基次黃嘌呤核苷(m1I)、2，2-二甲基鳥嘌呤核苷(m22G)等的含量顯著降低，提示術后尿中核苷含量或可作為判斷手術效果的指標。Ma 等［25］采用GC-MS結合PLS 和HCA 法對30 例結直腸癌患者手術前后的血清進行檢測分析，發(fā)現(xiàn)術后血清中34種代謝物的含量發(fā)生顯著變化，說明血清代謝組學在監(jiān)測手術效果中具有可行性。

化療藥物作用于機體后，代謝物的變化先于可測得的臨床或病理變化，因此代謝組學可用于早期判定化療療效，以便臨床醫(yī)師及時調整化療方案。Jiye 等［26］采用多平臺代謝組學技術對慢性粒細胞白血病患者(CML)的代謝模式進行分析，發(fā)現(xiàn)未經治療的CML 患者尿素循環(huán)、三羧酸循環(huán)、脂質代謝及氨基酸代謝紊亂。經伊馬替尼治療后，耐藥患者和未經治療患者的代謝模式相似，而藥物敏感患者的尿素循環(huán)、三羧酸循環(huán)、脂質代謝及氨基酸代謝明顯恢復，與正常對照者的代謝模式相似。這提示利用代謝組學可及早監(jiān)測出CML 患者對伊馬替尼是否耐藥。Kim 等［27］成功建立BALB/cnu/nu 小鼠人胃癌移植瘤模型后，連續(xù)5天行阿霉素腹腔注射(每天1 或3 mg/kg)，利用NMR 檢測分析治療前和治療第2、5天的尿液，結果顯示與治療前相比，治療后尿液中氧化三甲胺(TMAO)、馬尿酸和?；撬岬暮匡@著升高，而2-酮戊二酸、三甲胺(TMA)、檸檬酸等物質的含量則明顯降低，證實了這些代謝物用于及早預測阿霉素療效的可行性。而在細胞水平，Pan 等［28］利用1H-NMR 檢測4 種腦腫瘤細胞株暴露于順鉑前后的代謝物變化，發(fā)現(xiàn)對順鉑響應的細胞株在暴露于順鉑后，其代謝物中葡糖胺(UDP-GlcNAc)和尿苷二磷酸-N-乙酰基半乳糖胺(UDP-GalNAc)的含量明顯增加，而對順鉑無響應的細胞株中上述兩種代謝物無明顯變化，表明UDP-GlcNAc 和UDP-GalNAc 可作為預測腦腫瘤對順鉑治療效果的標志物。由此我們看出，代謝組學對于監(jiān)測化療療效有著重要的臨床指導意義，但是據(jù)我們檢索分析，大部分研究仍局限于動物或細胞水平，因此仍需要大規(guī)模的臨床試驗來進一步探尋。

代謝組學用于監(jiān)測放療效果的研究亦有報道。Wibom 等［29］采用立體定向顯微透析法收集膠質母細胞瘤患者放療前及放療開始5天內瘤組織及毗鄰腦組織的細胞外液，并收集患者腹部皮下的細胞外液作為對照。他們利用GCTOF-MS 對樣本進行檢測，得到的數(shù)據(jù)采用分層多元曲線分析和正交偏最小二乘法進行處理分析，發(fā)現(xiàn)放療前后瘤組織和毗鄰腦組織的細胞外液中的代謝物具有顯著差異，表明代謝組學可作為監(jiān)測膠質母細胞瘤放療早期效果的有力工具。

2.3 在監(jiān)測藥物不良反應中的應用 化療藥物引起機體功能損害時，必然會導致血液、尿液中代謝物的變化，因而用代謝組學技術分析血液或尿液的代謝物變化來監(jiān)測藥物不良反應具有可行性。1999年至2005年，國際代謝組毒理學協(xié)會 (Consortium for Metabolomic Toxicology，COMET)利用NMR 技術研究147 種毒性物質對嚙齒類動物造成的肝腎毒性，并聯(lián)合生物信息技術建立了預測藥物肝腎毒性的專家系統(tǒng)［30］，對于指導臨床用藥具有重大意義。在臨床研究中，Nakayama 等［31］將14 例胃癌及8 例結直腸癌術后患者分為S-1(含替加氟、氧嗪酸和5-氯-2，4 羥吡啶)治療組和其他藥物(尿嘧啶/替加氟或去氧氟尿苷)治療組，用HPLC 法測定尿中UH2(二氫尿嘧啶)、Ura(尿嘧啶)水平，并監(jiān)測5-Fu 嚴重毒性反應以判斷二氫嘧啶脫氫酶(DPD)是否存在缺陷，結果發(fā)現(xiàn)尿中Ura 和UH2/Ura 能準確預測DPD 的缺乏，有助于判斷患者是否能避免使用5-FU 帶來的不良反應以指導臨床用藥。另外，Backshall等［32］收集54 例不能手術治療的結直腸癌患者使用單藥卡培他濱治療前的血漿，并觀察治療后的不良反應，利用1H-NMR 對標本進行檢測分析，發(fā)現(xiàn)治療前血漿中的低密度脂蛋白衍生脂質(包括多不飽和脂肪酸和膽堿磷脂)含量與不良反應分級呈正相關。這些研究說明根據(jù)代謝譜差異在給藥前可成功預測藥物不良反應，進而指導臨床醫(yī)師制定適宜的個體化治療方案。

2.4 在尋找腫瘤治療新靶點中的應用 腫瘤的發(fā)生發(fā)展使機體代謝網(wǎng)絡發(fā)生改變，利用代謝組學分析代謝網(wǎng)絡，有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤治療的新靶點。Hirayama 等［33］利用GC-TOF-MS 檢測16 例結腸癌患者和12 例胃癌患者的腫瘤組織和相應正常黏膜組織，結果發(fā)現(xiàn)在糖代謝方面，腫瘤組織葡萄糖含量極低，而乳酸和糖酵解中間產物含量較高，證實腫瘤細胞供能以糖酵解為主;在氨基酸代謝方面，腫瘤組織可見大量氨基酸蓄積，但谷氨酸含量較少;另外，研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞在戊糖磷酸化途徑、三羧酸循環(huán)、尿素循環(huán)、核苷代謝等方面具有特異的代謝模式，表明利用代謝組學研究腫瘤的特異性代謝模式，阻斷其發(fā)生發(fā)展過程中的某些關鍵的代謝過程，或可成為腫瘤治療的新靶點。Madhok等［34］則對腫瘤細胞的糖代謝特點及相關機制進行討論，并論述近年來針對腫瘤細胞糖酵解路徑尋找腫瘤治療靶點的研究。另外，Thysell等［35］利用GC-MS 檢測前列腺癌骨轉移灶內的代謝模式變化，選擇其他原發(fā)腫瘤的骨轉移灶和正常骨組織作對照，發(fā)現(xiàn)前列腺癌骨轉移灶內膽固醇的含量明顯高于對照組，并指出這可能和機體其他部位膽固醇的流入及膽固醇的從頭合成增加有關，說明膽固醇可能是進展期前列腺癌的潛在治療靶點。綜上我們可以得出，代謝組學在尋找腫瘤治療新靶點的研究中取得了滿意的成績，但是新型藥物的研發(fā)仍有很長的路要走，未來也許會有大量針對腫瘤特異性代謝的藥物出現(xiàn)，成為腫瘤治療的強有力工具。

2.5 代謝組學與其他組學技術在腫瘤個體化治療研究中的聯(lián)合應用 不同組學可以在不同的層次為腫瘤的發(fā)病機理和代謝提供有效信息，因此，將代謝組學、基因組學和轉錄組學及蛋白質組學聯(lián)合用于腫瘤治療的研究具有巨大的潛在價值。2006年，Costello 等［36］指出各種組學的適當對接為腫瘤治療的研究提供了新思路，其巨大潛力是單獨應用各組學所不可企及的。Chiang 等［37］聯(lián)合代謝組學和蛋白質組學發(fā)現(xiàn)了一種新的乙醚脂代謝的關鍵酶KIAAl363，作為血小板激活因子和磷脂酸的連接通路，乙醚脂代謝在惡性腫瘤細胞的生長和轉移中起重要作用，實驗顯示KIAAl363 失活阻滯了腫瘤細胞的生長和轉移。兩種組學的結合使用，不但發(fā)現(xiàn)了一種新的與惡性腫瘤密切相關的代謝酶，同時還明確了與酶相關代謝通路，并證實KIAAl363 可能成為腫瘤的潛在治療靶點。但是組學之間的聯(lián)合應用尚不成熟，還需要技術和方法的進一步完善。

3 問題及展望

綜上所述，代謝組學作為系統(tǒng)生物學中的后起之秀在腫瘤個體化治療的研究中取得了大量成果，但仍有很多問題亟待解決。在技術方法方面，代謝組學的檢測分析技術有待進一步發(fā)展，質譜數(shù)據(jù)庫有待進一步完善，取樣技術有待進一步標準化。在腫瘤個體化研究方面，利用代謝組學得到了大量的標志性代謝物，但各生物標志物之間錯綜紛繁，關聯(lián)性不強，缺乏交叉驗證，加上很多研究還局限于臨床前試驗階段，離建立完整規(guī)范化治療模式還有一定的距離。但是隨著代謝組學技術的日益成熟和研究的不斷深入，以及與各種組學技術的成功對接，我們相信它將在腫瘤個體化治療的研究中發(fā)揮更大的作用，最終將廣泛應用于臨床，服務于患者。

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