北京市藥品監(jiān)督管理局昌平分局（102200）徐立民 張來(lái)俊 梁建貞 董磊 侯陸星

附表1 A供應(yīng)商36批原料藥的水分測(cè)定結(jié)果

1 檢查方案

1.1 檢查時(shí)間 2012年xx月xx日。

1.2 檢查人員 檢查員1，檢查員2，檢查員3，檢查員4。

附圖1 A供應(yīng)商的36批原料水分的正態(tài)概率圖

附圖2 A供應(yīng)商的36批原料水分的單值—移動(dòng)極差控制圖

1.3 檢查標(biāo)準(zhǔn) 《藥品管理法》、藥品GMP、國(guó)際通用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（按照六西格瑪管理原則，過(guò)程能力CPK≥1.33，西格瑪質(zhì)量水平≥4，判定過(guò)程能力充裕，符合質(zhì)量管理要求）等。

附圖3 A供應(yīng)商的36批原料水分的過(guò)程能力圖

附圖4 A供應(yīng)商的36批原料水分的過(guò)程能力圖

附圖5 A供應(yīng)商的36批原料的含量測(cè)定結(jié)果的單值—移動(dòng)極差控制圖

1.4 抽查品種 XX注射劑（該品種為常年生產(chǎn)的大容量注射劑，350萬(wàn)瓶/年）。

1.5 檢查內(nèi)容 供應(yīng)商評(píng)價(jià)、按處方投料合規(guī)性評(píng)價(jià)、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性評(píng)價(jià)和成品檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。

1.5.1 供應(yīng)商評(píng)價(jià) ①輔料部分。定性評(píng)價(jià)：選一輔料，抽10批檢查，供應(yīng)商是否發(fā)生了變更，如有變更是否按變更要求重新評(píng)價(jià)了供應(yīng)商。定量分析：采集一個(gè)物理參數(shù)（如相對(duì)密度、熔點(diǎn)、水分）和含量測(cè)定數(shù)據(jù)，計(jì)算CPK值和σ質(zhì)量水平Z值。②原料藥部分，抽20批以上原料的檢驗(yàn)記錄。定性分析：供應(yīng)商是否發(fā)生了變更，如有變更是否按變更要求審計(jì)供應(yīng)商，并申請(qǐng)備案。定量分析：選一個(gè)物理參數(shù)（如相對(duì)密度，熔點(diǎn)、水分）和含量，分析CPK值和σ質(zhì)量水平Z值。

1.5.2 按處方投料合規(guī)性評(píng)價(jià) ①定性分析，核對(duì)配方是否符合注冊(cè)要求。②定量評(píng)價(jià)，抽取20批產(chǎn)品，核對(duì)是否按處方投料。

1.5.3 生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性評(píng)價(jià) ①定性分析，工藝參數(shù)與工藝規(guī)程的一致性。②定量分析，滅菌過(guò)程的溫度、時(shí)間、壓力、F0值的CPK值和σ水平Z值。

1.5.4 成品檢驗(yàn) ①定性分析，是否按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行了全項(xiàng)檢驗(yàn)。②定量評(píng)價(jià)，含量測(cè)定的CPK值和σ水平Z值。

1.6 工作安排 上午現(xiàn)場(chǎng)檢查和查閱批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄，同時(shí)采集數(shù)據(jù)。下午數(shù)據(jù)分析，與企業(yè)溝通，交換意見(jiàn)，并出具評(píng)價(jià)報(bào)告。

2 現(xiàn)場(chǎng)檢查及結(jié)果

檢查品種：XX注射液，規(guī)格：xx。

2.1 供應(yīng)商評(píng)價(jià)結(jié)果 主要輔料有2種，供應(yīng)商有2家。其中1家輔料供應(yīng)商發(fā)生變更，新的供應(yīng)商資質(zhì)齊全并進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，符合供應(yīng)商變更管理要求。從變更后的供應(yīng)商購(gòu)進(jìn)的輔料只有2批。從另一家供應(yīng)商購(gòu)進(jìn)的輔料有3批。因輔料使用批次較少，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

原料藥供應(yīng)商有3家，供應(yīng)商資質(zhì)符合要求。3家原料供應(yīng)商依次為A、B、C。其中，C為新變更的供應(yīng)商，進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，辦理了備案手續(xù)，符合法規(guī)要求。選擇“水分”和“含量測(cè)定”兩項(xiàng)指標(biāo)作為評(píng)價(jià)供應(yīng)商原料質(zhì)量是否穩(wěn)定的指標(biāo)。

附表2 A供應(yīng)商36批原料的含量測(cè)定結(jié)果

附表3 對(duì)A供應(yīng)商的水分和含量控制過(guò)程的總體評(píng)價(jià)表

附表4 對(duì)B供應(yīng)商的水分和含量控制過(guò)程的總體評(píng)價(jià)表

2.1.1 水分 按照水分測(cè)定法測(cè)定[1]，含水分不得過(guò)4.0%，A供應(yīng)商的36批原料水分的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)附表1。

附圖1為A供應(yīng)商36批原料水分的正態(tài)概率圖，此正態(tài)概率圖是執(zhí)行正態(tài)性的Anderson-DArling檢驗(yàn)，橫坐標(biāo)的刻度是線性的，為具體數(shù)據(jù)值（含水量）；縱坐標(biāo)的刻度是非線性的，是按標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布函數(shù)的值刻畫(huà)的。當(dāng)P＜0.05，則數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布，其置信度為95%。從正態(tài)概率圖上看，P＝0.663，大于0.05，該組數(shù)據(jù)是呈正態(tài)分布的。

由附圖2可見(jiàn)，第10點(diǎn)異常，違反了控制圖原則5，企業(yè)應(yīng)對(duì)第5批原料水分出現(xiàn)的異常進(jìn)行調(diào)查。由36批原料的含水量得到+3σ控制范圍，即：UCL＝2.885%，在法定的控制限4.0%以?xún)?nèi)，但大于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)2.5%（注：法定標(biāo)準(zhǔn)為含水分不得過(guò)4.0%，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為2.5%。）。

附圖3顯示的過(guò)程能力CPK值和整體能力Z值的求算，是以水分的法定標(biāo)準(zhǔn)4%為控制上限的，得到CPK＝1.75，σ質(zhì)量管理水平Z＝5.29，以法定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)原料水分的過(guò)程能力，說(shuō)明該過(guò)程控制較好。

附圖4 顯示的過(guò)程能力CPK值和整體能力Z值的求算，是以水分的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)2.5%為控制上限的。得到CPK＝0.63，σ質(zhì)量管理水平Z＝1.91，以企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)原料水分的過(guò)程能力，說(shuō)明該過(guò)程能力嚴(yán)重不足。按企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)2.5%進(jìn)行控制，PPM＝27863.23，即一百萬(wàn)次就會(huì)有27863次失誤，糾偏概率2.7863%，說(shuō)明企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)范圍制定不合理。應(yīng)適當(dāng)將水分的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)放寬至2.885%以上，但要小于法定標(biāo)準(zhǔn)4%。

按法定標(biāo)準(zhǔn)水分含量≤4%計(jì)算，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)如果設(shè)在四西格瑪質(zhì)量水平，均值+4σ，為3.4%，糾偏概率為0.62%。如果設(shè)在五西格瑪質(zhì)量水平，均值+5σ，為3.9%，糾偏概率為0.023%。

2.1.2 含量測(cè)定 按電位滴定法，用硝酸銀滴定液（0.1mol/L）滴定，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，按無(wú)水與無(wú)溶劑物計(jì)算，含XX相當(dāng)于標(biāo)示量應(yīng)為98.0%～102.0%，見(jiàn)附表2。

由附圖5可見(jiàn)整體控制水平良好，含量波動(dòng)范圍與中心接近，整體離散程度控制較好，過(guò)程控制比較穩(wěn)定，無(wú)異常點(diǎn)出現(xiàn)。得到含量的控制的上下限±3σ，上限（+3σ）UCL＝99.5269%，下限（-3σ）LCL＝98.8081%，都在法定的控制限98.0%～102.0%以?xún)?nèi)（注：法定標(biāo)準(zhǔn)為按無(wú)水與無(wú)溶劑物計(jì)算，含XX應(yīng)為標(biāo)示量的98.0%～102.0%，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為99.0%～102.0%）。依次以該原料的法定標(biāo)準(zhǔn)（98.0%～102.0%）、企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（99.0%～102.0%）為規(guī)格限，求算該原料含量測(cè)定過(guò)程的過(guò)程能力CPK值和質(zhì)量管理水平Z值；以同樣的方法，對(duì)B供應(yīng)商的水分和含量進(jìn)行總體評(píng)價(jià)，見(jiàn)附表3和4。C供應(yīng)商提供的原料批次較少，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的意義，企業(yè)應(yīng)對(duì)C供應(yīng)商提供的原料進(jìn)行趨勢(shì)分析。

2.1.3 原料質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)論 從藥品監(jiān)管的角度分析，用法定標(biāo)準(zhǔn)衡量原料藥關(guān)鍵控制指標(biāo)水分和有效成分含量，A、B二家供應(yīng)商的質(zhì)量水平很高，能夠充分滿足法規(guī)要求，屬于優(yōu)級(jí)供應(yīng)商。但從企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)角度分析，A、B二家供應(yīng)商的過(guò)程能力指數(shù)均未達(dá)到1.33，質(zhì)量水平?jīng)]有達(dá)到四西格瑪水平，不符合國(guó)際通用質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)。但總體上B供應(yīng)商的水分控制能力要優(yōu)于A供應(yīng)商。

（未完待續(xù)）