北京市藥品監(jiān)督管理局昌平分局(102200)徐立民 張來(lái)俊 梁建貞 董磊 侯陸星
附表1 A供應(yīng)商36批原料藥的水分測(cè)定結(jié)果
1.1 檢查時(shí)間 2012年xx月xx日。
1.2 檢查人員 檢查員1,檢查員2,檢查員3,檢查員4。
附圖1 A供應(yīng)商的36批原料水分的正態(tài)概率圖
附圖2 A供應(yīng)商的36批原料水分的單值—移動(dòng)極差控制圖
1.3 檢查標(biāo)準(zhǔn) 《藥品管理法》、藥品GMP、國(guó)際通用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(按照六西格瑪管理原則,過(guò)程能力CPK≥1.33,西格瑪質(zhì)量水平≥4,判定過(guò)程能力充裕,符合質(zhì)量管理要求)等。
附圖3 A供應(yīng)商的36批原料水分的過(guò)程能力圖
附圖4 A供應(yīng)商的36批原料水分的過(guò)程能力圖
附圖5 A供應(yīng)商的36批原料的含量測(cè)定結(jié)果的單值—移動(dòng)極差控制圖
1.4 抽查品種 XX注射劑(該品種為常年生產(chǎn)的大容量注射劑,350萬(wàn)瓶/年)。
1.5 檢查內(nèi)容 供應(yīng)商評(píng)價(jià)、按處方投料合規(guī)性評(píng)價(jià)、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性評(píng)價(jià)和成品檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。
1.5.1 供應(yīng)商評(píng)價(jià) ①輔料部分。定性評(píng)價(jià):選一輔料,抽10批檢查,供應(yīng)商是否發(fā)生了變更,如有變更是否按變更要求重新評(píng)價(jià)了供應(yīng)商。定量分析:采集一個(gè)物理參數(shù)(如相對(duì)密度、熔點(diǎn)、水分)和含量測(cè)定數(shù)據(jù),計(jì)算CPK值和σ質(zhì)量水平Z值。②原料藥部分,抽20批以上原料的檢驗(yàn)記錄。定性分析:供應(yīng)商是否發(fā)生了變更,如有變更是否按變更要求審計(jì)供應(yīng)商,并申請(qǐng)備案。定量分析:選一個(gè)物理參數(shù)(如相對(duì)密度,熔點(diǎn)、水分)和含量,分析CPK值和σ質(zhì)量水平Z值。
1.5.2 按處方投料合規(guī)性評(píng)價(jià) ①定性分析,核對(duì)配方是否符合注冊(cè)要求。②定量評(píng)價(jià),抽取20批產(chǎn)品,核對(duì)是否按處方投料。
1.5.3 生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性評(píng)價(jià) ①定性分析,工藝參數(shù)與工藝規(guī)程的一致性。②定量分析,滅菌過(guò)程的溫度、時(shí)間、壓力、F0值的CPK值和σ水平Z值。
1.5.4 成品檢驗(yàn) ①定性分析,是否按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行了全項(xiàng)檢驗(yàn)。②定量評(píng)價(jià),含量測(cè)定的CPK值和σ水平Z值。
1.6 工作安排 上午現(xiàn)場(chǎng)檢查和查閱批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄,同時(shí)采集數(shù)據(jù)。下午數(shù)據(jù)分析,與企業(yè)溝通,交換意見(jiàn),并出具評(píng)價(jià)報(bào)告。
檢查品種:XX注射液,規(guī)格:xx。
2.1 供應(yīng)商評(píng)價(jià)結(jié)果 主要輔料有2種,供應(yīng)商有2家。其中1家輔料供應(yīng)商發(fā)生變更,新的供應(yīng)商資質(zhì)齊全并進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)審計(jì),符合供應(yīng)商變更管理要求。從變更后的供應(yīng)商購(gòu)進(jìn)的輔料只有2批。從另一家供應(yīng)商購(gòu)進(jìn)的輔料有3批。因輔料使用批次較少,無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
原料藥供應(yīng)商有3家,供應(yīng)商資質(zhì)符合要求。3家原料供應(yīng)商依次為A、B、C。其中,C為新變更的供應(yīng)商,進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)審計(jì),辦理了備案手續(xù),符合法規(guī)要求。選擇“水分”和“含量測(cè)定”兩項(xiàng)指標(biāo)作為評(píng)價(jià)供應(yīng)商原料質(zhì)量是否穩(wěn)定的指標(biāo)。
附表2 A供應(yīng)商36批原料的含量測(cè)定結(jié)果
附表3 對(duì)A供應(yīng)商的水分和含量控制過(guò)程的總體評(píng)價(jià)表
附表4 對(duì)B供應(yīng)商的水分和含量控制過(guò)程的總體評(píng)價(jià)表
2.1.1 水分 按照水分測(cè)定法測(cè)定[1],含水分不得過(guò)4.0%,A供應(yīng)商的36批原料水分的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)附表1。
附圖1為A供應(yīng)商36批原料水分的正態(tài)概率圖,此正態(tài)概率圖是執(zhí)行正態(tài)性的Anderson-DArling檢驗(yàn),橫坐標(biāo)的刻度是線性的,為具體數(shù)據(jù)值(含水量);縱坐標(biāo)的刻度是非線性的,是按標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布函數(shù)的值刻畫(huà)的。當(dāng)P<0.05,則數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布,其置信度為95%。從正態(tài)概率圖上看,P=0.663,大于0.05,該組數(shù)據(jù)是呈正態(tài)分布的。
由附圖2可見(jiàn),第10點(diǎn)異常,違反了控制圖原則5,企業(yè)應(yīng)對(duì)第5批原料水分出現(xiàn)的異常進(jìn)行調(diào)查。由36批原料的含水量得到+3σ控制范圍,即:UCL=2.885%,在法定的控制限4.0%以?xún)?nèi),但大于企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)2.5%(注:法定標(biāo)準(zhǔn)為含水分不得過(guò)4.0%,企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為2.5%。)。
附圖3顯示的過(guò)程能力CPK值和整體能力Z值的求算,是以水分的法定標(biāo)準(zhǔn)4%為控制上限的,得到CPK=1.75,σ質(zhì)量管理水平Z=5.29,以法定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)原料水分的過(guò)程能力,說(shuō)明該過(guò)程控制較好。
附圖4 顯示的過(guò)程能力CPK值和整體能力Z值的求算,是以水分的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)2.5%為控制上限的。得到CPK=0.63,σ質(zhì)量管理水平Z=1.91,以企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)原料水分的過(guò)程能力,說(shuō)明該過(guò)程能力嚴(yán)重不足。按企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)2.5%進(jìn)行控制,PPM=27863.23,即一百萬(wàn)次就會(huì)有27863次失誤,糾偏概率2.7863%,說(shuō)明企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)范圍制定不合理。應(yīng)適當(dāng)將水分的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)放寬至2.885%以上,但要小于法定標(biāo)準(zhǔn)4%。
按法定標(biāo)準(zhǔn)水分含量≤4%計(jì)算,企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)如果設(shè)在四西格瑪質(zhì)量水平,均值+4σ,為3.4%,糾偏概率為0.62%。如果設(shè)在五西格瑪質(zhì)量水平,均值+5σ,為3.9%,糾偏概率為0.023%。
2.1.2 含量測(cè)定 按電位滴定法,用硝酸銀滴定液(0.1mol/L)滴定,國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定,按無(wú)水與無(wú)溶劑物計(jì)算,含XX相當(dāng)于標(biāo)示量應(yīng)為98.0%~102.0%,見(jiàn)附表2。
由附圖5可見(jiàn)整體控制水平良好,含量波動(dòng)范圍與中心接近,整體離散程度控制較好,過(guò)程控制比較穩(wěn)定,無(wú)異常點(diǎn)出現(xiàn)。得到含量的控制的上下限±3σ,上限(+3σ)UCL=99.5269%,下限(-3σ)LCL=98.8081%,都在法定的控制限98.0%~102.0%以?xún)?nèi)(注:法定標(biāo)準(zhǔn)為按無(wú)水與無(wú)溶劑物計(jì)算,含XX應(yīng)為標(biāo)示量的98.0%~102.0%,企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為99.0%~102.0%)。依次以該原料的法定標(biāo)準(zhǔn)(98.0%~102.0%)、企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)(99.0%~102.0%)為規(guī)格限,求算該原料含量測(cè)定過(guò)程的過(guò)程能力CPK值和質(zhì)量管理水平Z值;以同樣的方法,對(duì)B供應(yīng)商的水分和含量進(jìn)行總體評(píng)價(jià),見(jiàn)附表3和4。C供應(yīng)商提供的原料批次較少,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的意義,企業(yè)應(yīng)對(duì)C供應(yīng)商提供的原料進(jìn)行趨勢(shì)分析。
2.1.3 原料質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)論 從藥品監(jiān)管的角度分析,用法定標(biāo)準(zhǔn)衡量原料藥關(guān)鍵控制指標(biāo)水分和有效成分含量,A、B二家供應(yīng)商的質(zhì)量水平很高,能夠充分滿足法規(guī)要求,屬于優(yōu)級(jí)供應(yīng)商。但從企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)角度分析,A、B二家供應(yīng)商的過(guò)程能力指數(shù)均未達(dá)到1.33,質(zhì)量水平?jīng)]有達(dá)到四西格瑪水平,不符合國(guó)際通用質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)。但總體上B供應(yīng)商的水分控制能力要優(yōu)于A供應(yīng)商。
(未完待續(xù))