張 怡 肖七琪 楊 琴

（西南藥業(yè)股份有限公司，中國(guó) 重慶 400038）

阿托伐他汀鈣屬于他汀類調(diào)脂藥，是一種新型的羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑[1]。它是由沃納-蘭伯特（現(xiàn)已并入輝瑞制藥有限公司）公司研制，并于1997年獲FDA 批準(zhǔn)在美國(guó)上市，2000年獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。在臨床上用于治療雜合子型家族性高膽固醇血癥、混合性高脂血癥及冠心病。阿托伐他汀鈣臨床使用顯示安全有效，耐受性好，不良反應(yīng)較輕。

阿托伐他汀鈣因水溶性較差，其溶出效果不理想，本文通過(guò)正交試驗(yàn)，以溶出度為指標(biāo)對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化篩選。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

GL1-25 實(shí)驗(yàn)室干法制粒機(jī)（江蘇張家港市開(kāi)創(chuàng)機(jī)械制造有限公司）；ZPW19 沖旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司）；ZRS-8G 智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；HP8453 紫外分光光度計(jì)（惠普公司）。

1.2 試藥

阿托伐他汀鈣原料藥（Cadila Healthcare Limited，純度95.6%，水分3%，批號(hào)AVA1ALJOLA）；阿托伐他汀鈣對(duì)照品（中國(guó)藥品生物制品檢定所，含量95.8%，批號(hào)100590-200501）；氧化鎂（無(wú)錫市澤輝化工有限公司）；微晶纖維素（湖州展望藥業(yè)有限公司）；交聯(lián)羧甲基淀粉鈉（FMC 公司）；泊洛沙姆（南京威爾化工有限公司）；硬脂酸鎂（曲阜市藥用輔料有限公司）；歐巴代85G62651 包衣粉（上?？?lè)康包衣技術(shù)公司）；95%乙醇（梅河口市阜康酒精有限責(zé)任公司）；其余試劑為分析純，水為蒸餾水。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方

阿托伐他汀鈣10mg（按阿托伐他汀計(jì)算），氧化鎂，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉，泊洛沙姆，硬脂酸鎂，制成1000 片，用歐巴代85G62651 進(jìn)行包衣。

2.2 制備工藝

將阿托伐他汀鈣原料藥，氧化鎂，微晶纖維素、泊洛沙姆分別過(guò)80 目篩，按處方量稱取好主藥和輔料，充分混勻后，置干法制粒機(jī)料斗中，設(shè)定好設(shè)備參數(shù)，開(kāi)機(jī)，壓制成合適硬度的薄片，粉碎成顆粒，過(guò)30 目篩整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻，計(jì)算片重，壓片，包衣，即得。

2.3 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)[2]

根據(jù)文獻(xiàn)及預(yù)試驗(yàn)，阿托伐他汀鈣片的處方設(shè)計(jì)采用L9(3)4 正交設(shè)計(jì)方法，以處方中氧化鎂與微晶纖維素比值（A），交聯(lián)羧甲基淀粉鈉（B），泊洛沙姆用量（C）為因素。因素水平見(jiàn)表1。

按正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)的處方對(duì)阿托伐他汀鈣片的體外溶出度進(jìn)行考察，以自制片在30min 的溶出度作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)影響因素進(jìn)行分析，正交試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析見(jiàn)表3。

表1 因素和水平表Tab.1 Factors and levels

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果Tab.2 Results of orthogonal test

表3 方差分析Tab.3 Analysis of variance

方差分析表明：因素A 對(duì)溶出度的影響不明顯，因素B 對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)溶出度有顯著影響，因素C 無(wú)顯著影響，最佳組合為A3B2C1，即氧化鎂與微晶纖維素比值為1：1，交聯(lián)羧甲基淀粉鈉5%，泊洛沙姆0.5%。

2.4 驗(yàn)證試驗(yàn)

為驗(yàn)證優(yōu)選處方的可行性，采用優(yōu)選的處方A3B2C1 連續(xù)進(jìn)行3個(gè)批次試驗(yàn)，測(cè)定30min 的溶出度。分別取自制樣品和市售樣品各12片，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄XC 第二法[3]）以鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50 轉(zhuǎn)，依法操作。于30 分鐘取溶液10mL 照紫外-可見(jiàn)分光光度法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅣA）在244nm 的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，另精密稱取阿托伐他汀鈣對(duì)照品適量，加鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1mL 中約含10μg 的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出度，進(jìn)而計(jì)算出在30min時(shí)每片的溶出度。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 驗(yàn)證結(jié)果Tab.4 Result of verification test

溶出度驗(yàn)證結(jié)果表明：3 個(gè)批次自制樣品與市售樣品溶出度基本相同，3 個(gè)批次自制樣品溶出度與正交試驗(yàn)結(jié)果基本一致。

3 討論

在處方中，氧化鎂作為稀釋劑，同時(shí)也是pH 調(diào)節(jié)劑，在片劑中所占比例對(duì)溶出度有一定的影響。亞內(nèi)茲克爾克等[4]發(fā)明的專利中描述提高藥物形式的阿托伐他汀鈣在水溶性介質(zhì)中溶出溶液的pH 值，有助于提高溶解的阿托伐他汀鈣的溶解度。這是可能是由于阿托伐他汀鈣對(duì)低pH 值環(huán)境高度敏感，尤其是在酸性環(huán)境中，容易降解生成相應(yīng)的內(nèi)酯。建議在片劑配方中加入pH 調(diào)節(jié)劑（特別是堿金屬或堿土金屬的氧化物），有利于提高藥物的溶出度。本研究中，正交試驗(yàn)影響因素：氧化鎂與微晶纖維素比值越大，溶出度越高，這也證實(shí)了亞內(nèi)茲克爾克等發(fā)明的專利所描述的內(nèi)容。

本試驗(yàn)的結(jié)果表明：優(yōu)化后的阿托伐他汀鈣片處方合理，制備工藝易于操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

［1］Plosker GL，Wagstaff AJ.Fluvastatin：a review of its pharmarcology and use in the management of hypercholesterolaemia[J].Drugs，1996，51：433.

［2］周成林，張怡，徐潔，等.正交設(shè)計(jì)優(yōu)化鹽酸左氧氟沙星片的處方工藝[J].科技視界，2013，1：161-162.

［3］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：二部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2007：262-264.

［4］亞內(nèi)茲克爾克，薩洛彼爾，馬泰亞薩薩巴韋克.藥物形式的阿托伐他汀鈣、其組合物和包含阿托伐他汀鈣的藥物配方：中國(guó)，0280647.9[P].2005-06-22.