王 政 ，曾彩超 ，石 榕 ，張 薇 ，劉 碩 ，胡華南 ，應(yīng)安國 ＊

（1.臺州學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，浙江 臺州 318000 2.天津大學(xué) 化工學(xué)院，天津 300072）

1 前言

Knoevenagel縮合反應(yīng)是由羰基化合物（醛或酮）與活性亞甲基化合物脫水縮合形成碳碳雙鍵的重要方法［1］。它廣泛地應(yīng)用于精細(xì)化工產(chǎn)品的合成中。例如，Knoevenagel縮合反應(yīng)是合成香豆素的重要方法，也是合成藥物中間體特別是合成鎮(zhèn)靜劑巴比妥類藥物衍生物的重要方法。通常Knoevenagel縮合反應(yīng)是由一些有機(jī)堿及其鹽催化進(jìn)行，如氨、DMAP、乙醇鈉、N-甲基哌嗪等［2-4］；也可以用Lewis酸催化劑如ZnCl2，醋酸鋅等［5-6］。最近也報道了一些非均相固體支載催化反應(yīng)，如Ni-SiO2負(fù)載催化劑，沸石，氟型陰離子交換樹脂［7-9］。以上這些方法都存在一些問題，如需要使用有機(jī)溶劑，反應(yīng)時間長，反應(yīng)條件苛刻，催化劑用量過多等，最重要的是，此外，大部分催化劑不能重復(fù)使用。因此，開發(fā)高效、新穎的Knoevenagel縮合反應(yīng)催化劑還是很有必要的。

DABCO（三乙烯二胺）是一種有機(jī)堿，Wang等［10］報道了以DABCO為基礎(chǔ)的一系列離子液體用于催化Knoevenagel縮合反應(yīng)。而Kolekar等［11］利用4-氨基吡啶與3-氯-1，2-丙二醇合成一系列離子液體。受上述兩方法的啟發(fā)，我們以DABCO和3-氯-1，2-丙二醇為原料，制備含DABCO的離子液體，用于催化Knoevenagel縮合反應(yīng)。

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

Bruker400核磁共振儀；Carlo Erba 1160元素分析儀；HK-2A型超級恒溫水?。籑ettler Doledo電子天平。

實驗所用試劑全為阿拉丁公司所購買，純度為分析純。

2.2 離子液體［DABCO］［BF4］的制備

以Valizadeh等制備了功能化咪唑離子液體（IL-OPPh2）為參考，用三乙烯二胺（DABCO）與3-氯-1，2-丙二醇反應(yīng)，得到的中間產(chǎn)物與氟硼酸鈉進(jìn)行離子交換得到新的離子液體［DABCO］［BF4］。

向 100mL 圓底燒瓶中加入 10.15g（90.5mmol）DABCO（三乙烯二胺）和 10g（7.57mL，90.5mmol）3-氯-1，2-丙二醇，加入50mL乙醇。在磁力攪拌器下，溫度設(shè)置為80℃，加熱回流反應(yīng)24h。旋蒸得到［DABCO］［Cl］。再取［DABCO］［Cl］3g 與等摩爾量的 NaBF4（1.48g），加入 15mL 甲醇，65℃下，加熱回流反應(yīng)8h，真空旋蒸得到淡黃色稠液體，即為離子液體［DBU］［BF4］。

2.3 活性亞甲基化合物與醛反應(yīng)

活性亞甲基化合物與芳香醛按物質(zhì)的量比為1:1加入到50 mL圓底燒瓶中，加入離子液體，室溫攪拌。用TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)行程度。反應(yīng)結(jié)束后用水和乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，懸干乙酸乙酯，用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶，抽濾、懸干得到產(chǎn)物。

2.4 結(jié)果與討論

各種芳香醛和氰基乙酸乙酯、丙二腈的Knoevenagel縮合反應(yīng)結(jié)果見表1。可以看出，帶有不同取代基的芳香醛都能在離子液體［DABCO］［BF4］的催化下，室溫條件下和氰基乙酸乙酯、丙二腈等活性亞甲基化合物發(fā)生Knoevenagel縮合反應(yīng)，反應(yīng)速度快，產(chǎn)率高。其中，活性亞甲基化合物為丙二腈時反應(yīng)速度更快，這是由于氰乙酸乙酯的空間位阻較大，而丙二腈易形成碳負(fù)離子，更利于發(fā)生親核反應(yīng)。。

芳香醛的取代基對反應(yīng)的進(jìn)行也有一定影響。帶有吸電子基的芳香醛（如氯、三氟甲基，表1，序號2，3）比帶有供電子基的芳香醛（如甲氧基、甲基，表1，序號4，13）反應(yīng)速度更快，收率更高。這是芳香醛上取代基團(tuán)對羰基碳正電性的影響所致。具有更強(qiáng)羰基碳正電性的醛所需的時間更短，產(chǎn)率更高。當(dāng)苯環(huán)上有多基團(tuán)取代時（表1，序號6，14），反應(yīng)仍很迅速（＜1h），收率較高（＞80%）。我們也嘗試了雜原子取代的芳香醛，如噻吩醛、呋喃醛（表1，序號7，8，15，16），反應(yīng)在2h內(nèi)即可達(dá)到80%以上的轉(zhuǎn)化率。相比于劉曄等報道的雙位點離子液體［12］，當(dāng)活性亞甲基化合物為氰乙酸乙酯時反應(yīng)收率更高。而劉祖亮等制備的離子液體作催化劑時，隨收率較高，但反應(yīng)需在80℃下完成［13］。

表1 芳香醛與活性亞甲基化合物（丙二腈，氰乙酸乙酯）的Knoevenagel縮合反應(yīng)Table.1 Knoevenagel condensation reaction of active methylene compounds with functionalized aromatic aldehydes

2.5 反應(yīng)機(jī)理

在此我們提出了可能的反應(yīng)機(jī)理:［DABCO］［BF4］中未與3-氯-1，2-丙二醇連接的氮原子顯堿性，可以奪去活性亞甲基的氫原子；同時該分子中的羥基可與芳香醛的羰基形成氫鍵，使羰基碳的電正性更強(qiáng)，容易受到碳負(fù)離子進(jìn)攻。因此該離子液體具有雙重催化功能。（圖1）

圖1 反應(yīng)機(jī)理Fig.1 Proposed mechanism for the Knoevenagel condensation reaction

2.6 離子液體的循環(huán)使用

以苯甲醛和氰乙酸乙酯為反應(yīng)底物對離子液體的循環(huán)使用進(jìn)行了考察。由于該離子液體不溶于乙酸乙酯，只需通過簡單的乙酸乙酯萃取分離產(chǎn)品，剩下的離子液體層通過真空干燥除水后，即可循環(huán)使用。由圖2可知，離子液體循環(huán)使用4次仍有很好的活性。

圖2 苯甲醛與氰乙酸乙酯的Knoevenagel縮合反應(yīng)離子液體循環(huán)使用情況Fig.2 Reuse of catalyst for Knoevenagel condensation between benzaldehyde and ethyl cyanoacetate.

3 結(jié)論

開發(fā)了新的功能性離子液體 ［DABCO］［BF4］用于催化芳香醛和丙二腈等活性亞甲基化合物的Knoevenagel縮合反應(yīng)。反應(yīng)在室溫條件下快速進(jìn)行，產(chǎn)率高，反應(yīng)后處理簡單，具有很好的工業(yè)化放大使用潛力。

［1］Tietze L F.Domino reactions in organic synthesis［J］.Chem.Rev.1996,96（1）:115-136.

［2］Xing C H,Zhu S Z.Unexpected Formation of Tetrasubstituted 2,3-Dihydrofurans from the Reactions of β-Keto Polyfluoroalkanesulfones with Aldehydes［J］.J.Org.Chem,2004,69（19）:6486-6488.

［3］Prajapati D,Lekhok K C,Sandhu J S,Ghosh A C.Lithium bromide as a new catalyst for carbon-carbon bond formation in the solid state ［J］.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1996，9:959-960.

［4］肖立偉，李慧章，劉卉閔，等.無溶劑微波輻射下的Knoevenagel縮合反應(yīng) ［J］.河北大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2003，23（2）:167-169.

［5］Rao PS,Venkataratnam R V.Zinc chloride as a new catalyst for knoevenagel condensation［J］.Tetrahedron Lett.,1991,32（41）:5821-5822.

［6］劉雄偉，姜恒，宮紅. 室溫?zé)o溶劑條件下醋酸鋅催化的 Knoevenagel縮合反應(yīng)［J］. 有機(jī)化學(xué)，2007，27（1）:131-133.

［7］Pullabhotla VSRR,Rahman A,Jonnalagadda SB.Selective catalytic Knoevenagel condensation by Ni-SiO2 supported heterogeneous catalysts:An environmentally benign approach［J］.Catal.Commun.2009,10（4）:365-369.

［8］Reddy T I,Varma R S.Rare-earth （RE） exchanged NaY zeolite promoted Knoevenagel condensation［J］.Tetrahedron Lett.1997,38（10）:1721-1724.

［9］李毅群，葉海鴻.陰離子交換樹脂支載氟陰離子試劑催化Knoevenagel反應(yīng)［J］.有機(jī)化學(xué)，2002,22（9）:678-680.

［10］Xu DZ,Liu YJ,Shi S,Wang YM.A simple,efficient and green procedure for Knoevenagel condensation catalyzed by ［C4dabco］［BF4］ionic liquid in water［J］.Green Chem.2010，12（3）:514-517.

［11］Salvi PP,Mandhare AM,Sartape AS,Pawar DK,Han SH,Kolekar SS.An efficient protocol for synthesis of tetrahydrobenzo［b］pyrans using amino functionalized ionic liquid［J］.Comptes Rendus Chimie，2011,14（10）:878-882.

［12］劉偉，劉曄.雙位點堿性離子液體對Knoevenagel縮合反應(yīng)的協(xié)同催化作用［J］.催化學(xué)報，2008，29（8）:771-776.

［13］鞏凱，方東，施群榮，劉祖亮. 堿性功能化離子液體催化 Knoevenagel縮合反應(yīng)［J］. 應(yīng)用化學(xué)，2007，4（9）:1089-1091.