練美華

0 引言

現(xiàn)代藥物制造過程中，一條流水線往往可以生產(chǎn)多種藥物，在一種藥物生產(chǎn)完畢后轉(zhuǎn)而生產(chǎn)另一種藥物時，就需要對流水線上所有的設(shè)備進(jìn)行必要的清洗，以避免產(chǎn)生交叉污染，而清潔方法是需要經(jīng)過驗證的。2010年版GMP第155條規(guī)定：清潔方法應(yīng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。在進(jìn)行清潔方法驗證的過程中，如何確定殘留物的性質(zhì)和限度是一個關(guān)鍵的問題，本文試圖從多個方面對殘留物性質(zhì)和限度的選擇進(jìn)行討論，并給出一套多標(biāo)準(zhǔn)分析的方法。

1 設(shè)備及相關(guān)產(chǎn)品的列表配對

因為同一條流水線共線生產(chǎn)的多種藥物，所使用的設(shè)備并不一定完全一致，所以在進(jìn)行殘留物評估時，首先需要對所有設(shè)備及相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行列表配對，從而確認(rèn)每一個設(shè)備（包括相應(yīng)的連接管道）需評估的產(chǎn)品范圍。

由于最后取樣時一般采取擦拭法取樣，計算殘留限度時還需要考慮設(shè)備的內(nèi)表面積。所以在對設(shè)備進(jìn)行列表時還應(yīng)列出設(shè)備的表面積，管道的內(nèi)表面積可以通過管道長度和管徑進(jìn)行大致的估算。

例如，某條原料藥生產(chǎn)流水線共生產(chǎn)A、B、C、D 4種不同的產(chǎn)品，其設(shè)備表面積如表1所示。

表1 流水線共生產(chǎn)A、B、C、D 4種不同產(chǎn)品設(shè)備的表面積

2 殘留物可接受限度評估

在設(shè)備配對后，就應(yīng)對各品種的可接受殘留量進(jìn)行考察。對于共線的各個產(chǎn)品而言，它們的毒性不同，產(chǎn)量大小也不同，所以對于它們所能允許的殘留限度計算也不同。通常而言，殘留限度可以通過以下幾個標(biāo)準(zhǔn)來計算。

2.1 根據(jù)日治療量進(jìn)行計算

如果在調(diào)換品種的清潔驗證中，清潔前后生產(chǎn)的品種都為最終成品，一般可以依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)日治療量（standard Therapeutic Daily Dose，以下簡稱為TDD）進(jìn)行殘留物限度確認(rèn)。計算公式如下：

式中MACO——最大可殘留量；

TDD前——清潔前生產(chǎn)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)日治療量；

TDD后——清潔后生產(chǎn)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)日治療量；

MBS——清潔后生產(chǎn)產(chǎn)品的最小生產(chǎn)批量；

SF——安全因子，通常取1 000。

例如，需要進(jìn)行產(chǎn)品A到產(chǎn)品B的清潔，產(chǎn)品A的標(biāo)準(zhǔn)日治療量為100 mg，產(chǎn)品B的標(biāo)準(zhǔn)日治療量為250 mg，產(chǎn)品B的最小生產(chǎn)批量為50 kg，則應(yīng)用上述公式可知：

也就是說，進(jìn)行清潔之后整個系統(tǒng)內(nèi)所能殘留的A物質(zhì)的量應(yīng)該低于20 000 mg，也就是20 g。

2.2 根據(jù)毒理數(shù)據(jù)進(jìn)行計算

如果清潔前后的物質(zhì)不是最終成品，可能無法知道它們的標(biāo)準(zhǔn)日治療量，但如果能夠查到它們的毒理數(shù)據(jù)的話，也可以通過毒理數(shù)據(jù)計算可接受限度。該方法通常在中間體往成品的調(diào)換品種清潔中使用。計算方法如下：

首先需計算出被清潔產(chǎn)品的無可見作用水平（NOEL，No Observable Effect Level），公式如下：

式中LD50——被清潔物質(zhì)的半致死量；

70 kg——普通成年人的體重；

2 000——經(jīng)驗常數(shù)。

然后通過NOEL值可以計算出最大可殘留量：

式中MACO——最大可殘留量；

MBS——清潔后生產(chǎn)產(chǎn)品；

TDD后——清潔后的日治療量；

SF——安全因子。一般而言，麻醉藥品的SF取10～100，口服藥品的SF取100～1 000，注射劑的SF取1 000～10 000。

例如還是上一節(jié)中提到的產(chǎn)品A和產(chǎn)品B，如果不知道產(chǎn)品A的日治療量，但是知道產(chǎn)品A的LD50值為0.2 g/kg，則根據(jù)上述公式計算可得A的NOEL值為7 mg，從而計算可知MACO為1 400 mg（SF值仍取1 000）。

2.3 根據(jù)通用限度計算

如果需要進(jìn)行評估的產(chǎn)品無法用上述2種方法計算，或者上述2種方法計算出來的可殘留限度非常高，則應(yīng)采用通用限度進(jìn)行計算。計算通用限度采用如下公式：

式中MACOppm——以通用限度計算的最大可殘留量；

MBS——清潔后產(chǎn)品的最小生產(chǎn)批量；

MAXCONC——通用限度常數(shù)，通常而言，取值在5～100 mL/m3之間，原料藥生產(chǎn)中常取10 mL/m3來進(jìn)行計算。

2.4 殘留物可接受限度評估

上述3種限度計算可以聯(lián)合使用，如果3種限度的計算結(jié)果不同，則應(yīng)該取3種計算中的最小值作為殘留量的標(biāo)準(zhǔn)。

如果遇到多產(chǎn)品共線時，每一個產(chǎn)品都應(yīng)該評估調(diào)換為不同品種產(chǎn)品時的MACO值，并取其中的最小值作為標(biāo)準(zhǔn)。如果遇到極端情況，MACO的計算值非常小，幾乎不可能通過清潔達(dá)到，則應(yīng)該禁止這2種產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)。

例如，某條流水線生產(chǎn)A、B 2種產(chǎn)品，A產(chǎn)品的TTD為1 mg，B產(chǎn)品的TTD為1 000 mg，B產(chǎn)品的產(chǎn)量為1 kg，根據(jù)日治療量公式計算：

如果流水線設(shè)備表面積比較大的話，這一限度通過清洗是很難達(dá)成的，那么以后就應(yīng)該規(guī)定A產(chǎn)品生產(chǎn)后不能立刻生產(chǎn)B產(chǎn)品，在中間插入其他產(chǎn)品，或者適當(dāng)提高B產(chǎn)品的相應(yīng)批量，或者為B產(chǎn)品單獨(dú)設(shè)立新的流水線。

3 清洗難易度評估

由于評價的是清潔方法，在評估時還應(yīng)考慮產(chǎn)品的清洗難易度。清洗的難易程度通常可以通過2個方面來評估。

首先，是產(chǎn)品在清洗溶劑中的溶解度。一般而言，常規(guī)清潔使用的都是水，那么就要考察產(chǎn)品在水中的溶解度如何，溶解度越低的物質(zhì)通常越難清洗。溶解度的相關(guān)數(shù)據(jù)可以參照中國藥典2010年版中關(guān)于藥物性質(zhì)的描述（可溶、易溶、極易溶等），也可以自己進(jìn)行簡單的溶解度試驗。

其次，應(yīng)考慮實際清洗的難易度。一般對于常年生產(chǎn)的產(chǎn)品可以詢問現(xiàn)場操作人員，對于新產(chǎn)品可以進(jìn)行幾次模擬清洗。通常而言，某些吸附性較強(qiáng)或者黏性較大的物質(zhì)在清洗工程中容易殘留在死角中，從而在評估時需要特別考慮這些產(chǎn)品的清洗情況。

4 多標(biāo)準(zhǔn)分析

在計算了各產(chǎn)品的可殘留限度，并評估了各產(chǎn)品的清晰難易度后，就可以對整個系統(tǒng)進(jìn)行多標(biāo)準(zhǔn)分析，多標(biāo)準(zhǔn)分析一般以如表2所示的打分方式進(jìn)行。

表2 多標(biāo)準(zhǔn)分析打分

上述的表2中：

（1）溶解度越低，則打分越高。一般為易溶（1分），可溶（2分），難溶（3分），不溶（4分）；

（2）清洗越難，則打分越高。一般為容易清洗（1分），較易清洗（2分），較難清洗（3分），很難清洗（4分）；

（3）MACO的打分，MACO越低，則打分越高。

最后的總評分，由前3部分得分相乘所得，總評分最高的產(chǎn)品，即為共線產(chǎn)品中應(yīng)該列為考察物質(zhì)的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)該產(chǎn)品的可殘留限度來確定相應(yīng)的取樣方法、檢驗方法及最終的評估標(biāo)準(zhǔn)。

5 結(jié)語

當(dāng)需要考察某一流水線的清潔方法是否安全有效時，多標(biāo)準(zhǔn)分析方法是一個很好的模型，其能夠快速地找出在所有共線中最應(yīng)關(guān)注的產(chǎn)品，即最難清潔的物質(zhì)。這樣，在進(jìn)行驗證時，通過確認(rèn)清潔方法對最難清潔物質(zhì)的有效性，就可以確認(rèn)清潔方法對整條流水線的有效性，也就確保了產(chǎn)品質(zhì)量不會因為清潔的不到位而下降。

［1］國家衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局組織編寫.藥品生產(chǎn)驗證指南（2003）［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2003

［3］Guidance on aspect s of cl eaning val idat ion in act ive phar maceut ical ingr edient pl ant s,Act ive Phar maceut ical Ingr edient s Commit t ee,December 2000