祝小梅，邵碧波，張文華，鄭 鯤，馮輝斌

近年來，嚴(yán)重感染和感染性休克病死率居高不下，雖然目前抗感染治療策略和器官功能支持技術(shù)有了很大進(jìn)步，但其病死率仍高達(dá)30% ～70%。其發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，目前認(rèn)為膿毒癥的發(fā)生與炎癥、凝血功能失調(diào)密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)和凝血功能紊亂是重癥感染導(dǎo)致的多器官功能障礙發(fā)生和發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。在調(diào)控重癥感染患者炎癥反應(yīng)的同時(shí)，對凝血系統(tǒng)功能障礙的早期調(diào)控與干預(yù)，能更有效地阻斷重癥感染對機(jī)體造成的損傷［1］。改善凝血功能紊亂在膿毒癥的治療中具有重要意義。低分子肝素作為一種抗凝劑，或許可成為膿毒癥治療的新策略。本研究通過觀察早期應(yīng)用低分子肝素對嚴(yán)重感染和感染性休克患者的影響，探討低分子肝素治療嚴(yán)重感染和感染性休克的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對2011年1月至2012年7月間我院ICU收治的嚴(yán)重感染和感染性休克患者進(jìn)行篩選，參照1992年美國重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會和美國胸科醫(yī)師學(xué)會主辦的國際共識會議上確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且發(fā)病在24 h以內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn):①妊娠、哺乳期者;②曾做過器官移植者;③48 h內(nèi)應(yīng)用過抗凝藥物者;④存在增加出血傾向(如血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L)或有活動(dòng)性出血者;⑤有嚴(yán)重腦外傷、腦動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形病史者;⑥家屬放棄進(jìn)一步搶救者。入選患者年齡(60.5±9.2)歲，其中男41例，女20例。入選患者的主要感染部位:肺部感染 35例(占 57.4%)，腹腔感染 11例(占18.0%)，膽道感染8例(占13.1%)，四肢感染4例(占6.6%)，皮膚軟組織感染3例(占4.9%)。隨機(jī)分為A組22例、B組20例、對照組19例，入ICU時(shí)急性生理學(xué)與慢性健康狀況(APACHE)Ⅱ評分分別為(17.9±5.8)、(18.6±4.6)、(19.8±6.1)分;三組患者在性別、年齡及APACHEⅡ評分等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 研究方法 本研究為前瞻性臨床研究，按隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為生理鹽水對照組、低分子肝素B組及低分子肝素A組。各組常規(guī)治療包括早期應(yīng)用廣譜抗生素、維持有效循環(huán)血量、早期目標(biāo)導(dǎo)向治療(EGDT)、臟器保護(hù)、合理營養(yǎng)支持、感染所致的ALI/ARDS患者的機(jī)械通氣、保護(hù)胃黏膜、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及血糖控制、鎮(zhèn)靜等對癥支持治療。各組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，入院時(shí)即開始低分子肝素干預(yù)。A組加用低分子肝素5 000 IU，皮下注射，q12 h;低分子肝素干預(yù)B組應(yīng)用低分子肝素5 000 IU，皮下注射，qd;生理鹽水對照組應(yīng)用生理鹽水0.4 mL，皮下注射，qd。療程一般為7 d，或用至患者有明顯的低凝狀態(tài)或出血傾向。

1.3 監(jiān)測指標(biāo) ①三組患者治療前和治療后3 d和7 d的APACHEⅡ評分、28 d病死率。②血清降鈣素原(PCT)濃度。PCT檢測方法:抽取3 mL靜脈血，離心(4 000 r/min)10 min后留取血清，采用免疫發(fā)光分析法，采用BRAHMS Diagnostica GmbH公司降鈣素原檢測試劑盒進(jìn)行檢測，檢測敏感度為0.01 ng/mL。③凝血指標(biāo):凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)。④出血并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用±s表示，樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組APACHEⅡ評分及降鈣素原水平比較低分子肝素B組治療后3 d及低分子肝素A組治療后3 d和7 d APACHEⅡ評分均較治療前顯著下降(P＜0.05);但與同時(shí)間的對照組相比，僅低分子肝素A組治療后7 d APACHEⅡ評分顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而低分子肝素B組雖然總體呈下降趨勢，但與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。降鈣素原水平各組治療后均較治療前呈下降趨勢，低分子肝素A組治療后7 d降鈣素原水平較同時(shí)間對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 28 d病死率 低分子肝素A組28 d病死率為59.1%(13/22)，低肝分子肝素B組為70.0%(14/20)，對照組為73.7%(14/19)，雖然低分子肝素A組28 d病死率較對照組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

表1 感染性休克患者各組APACHEⅡ評分及降鈣素原水平比較

2.3 凝血指標(biāo)、血小板計(jì)數(shù)及出血并發(fā)癥的比較

三組在治療后各時(shí)間點(diǎn) PT、APTT、FIB、D-二聚體及血小板計(jì)數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。與對照組相比，低分子肝素A組出血并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加(P＜0.05)，其中最常見為消化道出血。低分子肝素B組雖增加了出血風(fēng)險(xiǎn)，但與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表2 三組治療前、治療后3 d、7 d的凝血指標(biāo)及血小板計(jì)數(shù)比較

表3 三組出血并發(fā)癥的發(fā)生情況(例)

3 討論

膿毒癥發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，病理生理過程不僅包括失控的炎癥反應(yīng)，同時(shí)也包括異常失控的凝血系統(tǒng)反應(yīng)及微循環(huán)功能障礙。大量的炎癥介質(zhì)釋放啟動(dòng)凝血系統(tǒng)，血液處于高凝狀態(tài)，抗凝能力減弱，纖溶系統(tǒng)抑制，而凝血紊亂又加重膿毒癥，凝血功能紊亂與重度膿毒癥病情嚴(yán)重度及預(yù)后相關(guān)［2］。本研究中感染性休克患者 APTT、PT均延長，PLT、FIB下降，D-二聚體上升，提示凝血激活，微血栓形成，凝血物質(zhì)消耗，繼發(fā)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，凝血功能紊亂。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，低分子肝素在膿毒癥大鼠模型中具有炎癥控制作用，抑制膿毒癥過程中的晚期炎癥介質(zhì)釋放［3-4］。目前關(guān)于膿毒癥的抗凝治療臨床研究，包括國外分別關(guān)于活化蛋白C、抗凝血酶-Ⅲ及組織因子途徑抑制物的大型多中心Ⅲ期前瞻性臨床研究未得到安全且改善生存率的結(jié)果［5］。2008 年，Zarychanski等［6］為評價(jià)對感染性休克患者靜脈應(yīng)用治療劑量普通肝素的療效，進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，認(rèn)為早期靜脈應(yīng)用治療劑量肝素可能會降低感染性休克患者的病死率，尤其對疾病嚴(yán)重程度高的患者。而2009年Jaimes等［7］發(fā)表了關(guān)于普通肝素治療膿毒癥的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、單中心的臨床研究，卻沒有得出任何有意義的結(jié)果。國內(nèi)馬曉春等［8］嘗試小劑量肝素持續(xù)靜脈泵入，連續(xù)7 d，療效較好。關(guān)于低分子肝素抗凝治療膿毒癥，國內(nèi)有相關(guān)臨床研究認(rèn)為，低分子肝素可顯著改善膿毒癥患者的生存率，抑制炎癥反應(yīng)，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全有效［9-11］。目前對于低分子肝素治療膿毒癥的應(yīng)用時(shí)機(jī)、合適劑量及治療時(shí)程都沒有確定答案。本研究結(jié)果表明，低分子肝素A組治療后3 d和7 d的APACHEⅡ評分均較治療前顯著下降，且治療后7 d APACHEⅡ評分與同時(shí)間的對照組相比顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而低分子肝素B組雖然總體呈下降趨勢，但與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低分子肝素q12h組近期預(yù)后較好。與對照組比較，低分子肝素A組28 d病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有下降趨勢，需更多樣本研究。

PCT是降鈣素的前體物質(zhì)，在感染、膿毒癥情況下，機(jī)體釋放降鈣素原較其他細(xì)胞因子產(chǎn)生更早。健康成人PCT水平極低(＜0.05 ng/mL)，健康志愿者接受內(nèi)毒素注射后2～3 h，PCT水平開始升高，6～12 h達(dá)到高峰，且持續(xù)至少24 h。有研究顯示，與傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)相比，PCT可以更準(zhǔn)確地反映促炎癥因子的升高情況，與目前公認(rèn)的促炎癥介質(zhì)IL-6水平密切相關(guān)，PCT水平可以替代IL-6作為反映全身性感染患者炎癥反應(yīng)程度的指標(biāo)。嚴(yán)重感染患者中，PCT升高程度可以反映膿毒癥的嚴(yán)重程度。本研究監(jiān)測PCT水平，觀察各組炎癥控制的情況，結(jié)果顯示，各組PCT水平治療后均較治療前呈下降趨勢，低分子肝素A組治療后7 d降鈣素原水平較同時(shí)間對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低分子肝素5 000 IU，皮下注射，2次/d，療程7 d，對控制炎癥反應(yīng)有較好的效果。本研究結(jié)果顯示，低分子肝素治療組患者治療后凝血指標(biāo)及血小板計(jì)數(shù)較對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明低分子肝素治療膿毒癥相對安全。低分子肝素B組雖未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但APACHEⅡ評分下降及控制炎癥能力較低分子肝素A組差。低分子肝素A組出血并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增加，尤其是增加了消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，可能與重度感染患者本身有應(yīng)激性潰瘍高危風(fēng)險(xiǎn)、入選患者年齡偏大及樣本數(shù)較少有關(guān)，不一定與低分子肝素有關(guān)，但臨床上仍值得警惕。

本研究表明，低分子肝素用于治療嚴(yán)重感染和感染性休克，可抑制失控的炎癥反應(yīng)，及改善近期預(yù)后。感染性休克的抗凝治療具有廣闊的研究空間和臨床應(yīng)用前景，膿毒癥發(fā)病過程中凝血酶聯(lián)激活的詳細(xì)機(jī)制尚不明確，使用抗凝劑還需謹(jǐn)慎，尤其要避免增加出血危險(xiǎn)性，尋找合適治療劑量尚有待更多的研究。

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