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        替米考星β-CDP載藥微球的制備及釋藥性能研究

        2013-10-15 10:14:22楊黎燕余麗麗
        化學(xué)與生物工程 2013年1期

        楊黎燕,余麗麗,姚 琳,尤 靜

        (西安醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,陜西 西安710021)

        替米考星(Tilmicosin)是一種以泰樂(lè)菌素為前體半合成的畜禽專用抗生素,在獸醫(yī)臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景,但水溶性差,導(dǎo)致藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收及生物利用度低,用藥成本較高,容易造成藥物殘留、過(guò)敏反應(yīng)等,并誘發(fā)耐藥菌株的產(chǎn)生,很大程度上限制了其在獸醫(yī)臨床上的推廣應(yīng)用[1]。

        β-環(huán)糊精(β-CD)經(jīng)高分子化后既保持了環(huán)糊精原有的空腔結(jié)構(gòu)及緩控釋、催化和識(shí)別能力,又具有三維空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),增強(qiáng)了空穴的疏水性,促進(jìn)了包合作用的進(jìn)行[2-4]。隨著高分子科學(xué)的發(fā)展,對(duì)β-環(huán)糊精聚合物(β-CDP)的研究及應(yīng)用已成為關(guān)注熱點(diǎn)[5,6]。

        作者采用共沉淀法制備替米考星β-CDP載藥微球,以期為研制具有緩釋性能、應(yīng)用更安全更廣泛的獸用替米考星β-CDP載藥微球提供理論基礎(chǔ)。

        1 實(shí)驗(yàn)

        1.1 試劑與儀器

        β-CDP,自制;替米考星(批號(hào)2007 060 015,湖北武穴龍翔藥業(yè)有限公司);磷酸、無(wú)水乙醇等均為分析純,實(shí)驗(yàn)用水為蒸餾水。

        PHS-25型pH計(jì),上海濟(jì)成儀器有限公司;DZF型真空干燥箱,北京科偉永興儀器有限公司;JJ-1型電動(dòng)攪拌器,金壇華峰儀器有限公司;85-I型恒溫磁力攪拌器,常州國(guó)華電器有限公司;JSM6460型鎢燈絲掃描電子顯微鏡,日本電子公司;TDL-40B型離心機(jī),上海安亭科學(xué)儀器廠;SKC-2000型激光粒度分析儀,日本SEISHIN公司;UV-265型紫外可見分光光度儀、UV-265FW型傅立葉紅外光譜儀,日本島津公司。

        1.2 方法

        1.2.1 空白β-CDP微球的制備[7]

        向三口瓶中加入10mL質(zhì)量濃度為40%的氫氧化鈉溶液和6gβ-CD,使其完全溶解。在30℃、恒速攪拌(500r·min-1)條件下,緩慢滴加7.34g環(huán)氧氯丙烷(ECH),交聯(lián)反應(yīng)1.5h。加入0.8g含有乳化劑(Span80∶Tween20=3∶1)的煤油,升溫至一定溫度,合成微球。依次用稀鹽酸、乙醇、蒸餾水、丙酮充分洗滌,除去各種雜質(zhì),于60℃真空干燥箱干燥至恒重,得空白β-CDP微球。

        1.2.2 替米考星β-CDP載藥微球的制備

        稱取2.5g替米考星溶解于1000mL 100mg·L-1的磷酸水溶液中配成標(biāo)準(zhǔn)溶液,取該溶液100mL放入250mL的燒杯中,然后加入定量空白β-CDP微球,恒溫磁力攪拌(400r·min-1)一定時(shí)間,反應(yīng)結(jié)束后靜置冷卻至室溫,并在冰箱中冷藏24h,過(guò)濾,充分洗滌,抽濾,于50℃真空干燥至恒重,得替米考星β-CDP載藥微球。

        1.2.3 替米考星β-CDP載藥微球的體外釋藥性能測(cè)試

        精密稱取替米考星β-CDP載藥微球適量,轉(zhuǎn)入已處理好的長(zhǎng)度約10cm的透析袋中,兩端系緊,分別置于200mL pH 值為7.4和1.2的溶液中,在(37±0.5)℃、50r·min-1下進(jìn)行溶出,分別于不同時(shí)間點(diǎn)取樣5mL,同時(shí)補(bǔ)充等量同溫度的溶液,定容,于最大吸收波長(zhǎng)293nm處用紫外可見分光光度儀測(cè)定吸光度,計(jì)算累積釋藥率,繪制累積釋藥曲線。

        1.2.4 替米考星β-CDP載藥微球的質(zhì)量評(píng)價(jià)

        取0.5g替米考星β-CDP載藥微球和10mL 10g·L-1的α-淀粉酶加入100mL蒸餾水中。在60℃下充分降解,然后取濾液稀釋到一定濃度范圍,用紫外可見分光光度儀檢測(cè)其濃度。替米考星包封率(Y1)和產(chǎn)率(Y2)按下式計(jì)算:

        以包封率(Y1)和產(chǎn)率(Y2)為評(píng)價(jià)指標(biāo),綜合考慮指標(biāo)的優(yōu)劣及重要程度,計(jì)算綜合評(píng)分(Y),回歸線性方程為:Y=0.162Y1+0.211Y2-8.204。綜合評(píng)分越高,表明替米考星β-CDP載藥微球的質(zhì)量越好。

        1.2.5 替米考星β-CDP載藥微球的形態(tài)和粒徑分析

        取一定量的替米考星β-CDP載藥微球真空冷凍干燥后噴金制樣,用掃描電子顯微鏡觀察其表觀形貌;向激光粒度分析儀樣品槽中加入一定量的替米考星β-CDP載藥微球至遮光率約15%,檢測(cè)其粒徑分布;測(cè)定β-CD、β-CDP微球、替米考星β-CDP載藥微球的紅外光譜。

        2 結(jié)果與討論

        2.1 替米考星β-CDP載藥微球制備工藝的優(yōu)化

        2.1.1 投料比

        取100mL 2.5g·L-1的替米考星溶液,在攪拌速度為400r·min-1、反應(yīng)溫度為60℃、反應(yīng)時(shí)間為1.5h的條件下制備替米考星β-CDP載藥微球,考察β-CDP微球質(zhì)量對(duì)替米考星β-CDP載藥微球的影響,結(jié)果見圖1。

        由圖1可知,隨著β-CDP微球質(zhì)量的增加,替米考星β-CDP載藥微球的綜合評(píng)分升高;當(dāng)β-CDP微球質(zhì)量為3g[即β-CDP微球與替米考星投料比(g∶g)為3∶0.25]時(shí),綜合評(píng)分最高;當(dāng)微球質(zhì)量大于3g后,綜合評(píng)分反而降低。因此,確定適宜的β-CDP微球與替米考星投料比為3∶0.25(g∶g)。

        圖1 β-CDP微球質(zhì)量對(duì)替米考星β-CDP載藥微球的影響Fig.1 The effect of quantity ofβ-CDP microspheres on tilmicosinβ-CDP microspheres

        2.1.2 反應(yīng)溫度

        β-CDP微球與替米考星投料比(g∶g)為3∶0.25、其它條件同2.1.1,考察反應(yīng)溫度對(duì)替米考星β-CDP載藥微球的影響,結(jié)果見圖2。

        圖2 反應(yīng)溫度對(duì)替米考星β-CDP載藥微球的影響Fig.2 The effect of reaction temperature on tilmicosin β-CDP microspheres

        由圖2可知,隨著反應(yīng)溫度的升高,替米考星β-CDP載藥微球的綜合評(píng)分升高;反應(yīng)溫度為50℃時(shí),綜合評(píng)分最高;反應(yīng)溫度高于50℃后,綜合評(píng)分反而降低。因此,確定適宜的反應(yīng)溫度為50℃。

        2.1.3 反應(yīng)時(shí)間

        反應(yīng)溫度為50℃,其它條件同2.1.2,考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)替米考星β-CDP載藥微球的影響,結(jié)果見圖3。

        由圖3可知,當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為1.0h時(shí),綜合評(píng)分達(dá)到最高,此時(shí)包封率、產(chǎn)率達(dá)到最大,分別為66.05%、81.60%;繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間,綜合評(píng)分反而下降。因此,確定適宜的反應(yīng)時(shí)間為1.0h。

        2.2 替米考星β-CDP載藥微球的表征

        2.2.1 替米考星β-CDP載藥微球的粒徑和形貌

        測(cè)得替米考星β-CDP載藥微球的中位徑(D50)為148.25μm,D97為366.94μm,粒徑為正態(tài)分布,跨距為1.55。載藥微球的粒徑分布如圖4所示。

        圖3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)替米考星β-CDP載藥微球的影響Fig.3 The effect of reaction time on tilmicosin β-CDP microspheres

        圖4 替米考星β-CDP載藥微球的粒徑分布Fig.4 Particle size distribution of tilmicosinβ-CDP microspheres

        替米考星β-CDP載藥微球純化前后的掃描電鏡照片見圖5。

        圖5 替米考星β-CDP載藥微球純化前后的掃描電鏡照片(放大200倍)Fig.5 The SEM images of tilmicosinβ-CDP microspheres before and after purification(magnification 200times)

        由圖5可知,純化前,替米考星β-CDP載藥微球的表面存在大量的附著物,這些是未反應(yīng)的β-CD、ECH、分散劑以及沒(méi)洗掉的煤油。而經(jīng)過(guò)洗滌、抽濾及烘干處理后的微球,附著物大多已被除去了,微球的形態(tài)很好,表面比較圓整光滑,呈較好的圓球形。

        2.2.2 紅外光譜表征(圖6)

        圖6 β-CD(a)、β-CDP微球(b)與替米考星β-CDP載藥微球(c)的紅外光譜Fig.6 The IR spectra ofβ-CD(a),β-CDP microspheres(b)and tilmicosinβ-CDP microspheres(c)

        由圖6可知,3條曲線在3500~3400cm-1處都出現(xiàn)強(qiáng)的-OH伸縮振動(dòng)吸收峰,替米考星β-CDP載藥微球的-OH峰最強(qiáng),β-CDP微球中-OH峰較β-CD明顯減弱,說(shuō)明含有大量-OH的替米考星和β-CDP微球已經(jīng)結(jié)合;1300~1010cm-1處為醚鍵的特征峰,β-CDP微球的醚鍵峰又強(qiáng)又寬,表明β-CD和環(huán)氧氯丙烷很好地交聯(lián);與β-CDP微球相比,替米考星β-CDP載藥微球在1200cm-1左右的酮基特征峰消失,可能是由于替米考星被β-CDP微球包載后替米考星進(jìn)入到β-CDP微球的空腔內(nèi)部。

        2.3 替米考星β-CDP載藥微球的體外釋藥性能(圖7)

        圖7 替米考星β-CDP載藥微球體外緩釋累積曲線Fig.7 The cumulative curve of drug release of tilmicosin β-CDP microspheres in vitro

        由圖7可知,在pH值為7.4的PBS中,替米考星β-CDP載藥微球剛開始的替米考星釋放速率最快,繼而變慢,整個(gè)過(guò)程呈持續(xù)緩慢釋放的趨勢(shì)。這可能是因?yàn)椋瑒傞_始替米考星的釋放推動(dòng)力大,同時(shí)吸附在微球表面的藥物也快速溶解在水中,隨著釋放時(shí)間的延長(zhǎng),藥物釋放逐漸從微球表面過(guò)渡到微球內(nèi)部,此時(shí)微球內(nèi)部的藥物緩慢而均勻向外擴(kuò)散,40h以后基本達(dá)到平衡,24h時(shí)的釋藥率達(dá)64.37%,說(shuō)明釋藥較好。而在pH值為1.2的PBS中,替米考星β-CDP載藥微球24h時(shí)的累積釋藥率不到50%。因此,替米考星β-CDP載藥微球在pH值為7.4的PBS中釋藥效果較好。

        對(duì)替米考星β-CDP載藥微球在pH值為7.4的PBS中的釋藥情況分別用零級(jí)、一級(jí)、Higuchi和Korsmeyer-Peppas公式進(jìn)行擬合,結(jié)果見表1 。

        表1 替米考星β-CDP載藥微球體外累積釋藥曲線擬合結(jié)果Tab.1 The regression equation of cumulative curve of drug release of tilmicosinβ-CDP microspheres in vitro

        由表1 可知,替米考星β-CDP載藥微球的累積釋藥曲線與Korsmeyer-Peppas方程擬合較好。由釋放指數(shù)0.32719可知,n<0.45,為菲克擴(kuò)散。

        3 結(jié)論

        (1)在β-CDP微球質(zhì)量為3g、替米考星質(zhì)量為0.25g、反應(yīng)溫度為50℃、反應(yīng)時(shí)間為1.0h、攪拌速度為400r·min-1的條件下制得的替米考星β-CDP載藥微球的包封率為66.05%、產(chǎn)率為81.60%。

        (2)替米考星β-CDP載藥微球粒徑分布均勻,外觀圓整。

        (3)替米考星β-CDP載藥微球在pH值為7.4的PBS中釋藥效果較好。其累積釋藥曲線和Korsmeyer-Peppas方程擬合較好。

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