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        1-苯基吲哚的合成

        2013-10-11 02:51:14馮筱晴王瑞瑞王羚竹宋國強
        化工進展 2013年10期
        關鍵詞:硼氫化鈉二苯基乙酰胺

        馮筱晴,唐 龍,王瑞瑞,王羚竹,宋國強

        (1常州大學制藥與生命科學學院,江蘇 常州 213164;2常州市藥品制造與質量控制工程重點實驗室,江蘇 常州 213164)

        吲哚類化合物是雜環(huán)化合物中的一個重要分支,因其具有各種各樣的生理活性,所以被廣泛用作為醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、染料和其它精細化工產(chǎn)品的中間體[1]。1-苯基吲哚不僅是制備其它吲哚類衍生物的重要原料,還是合成醫(yī)藥中間體亞氨基芪的重要原料[2-5](亞氨基芪是合成抗癲癇藥卡馬西平、奧卡西平及抗抑郁藥丙咪嗪的重要中間體[6])。

        1-苯基吲哚及類似物的合成已有多篇文獻及專利報道[7-23],其中比較經(jīng)典的就是Fischer吲哚合成法,其基本原理是以脂肪族醛、酮類及苯肼衍生物為原料,縮合成相應的苯腙衍生物,再在酸催化作用下經(jīng)重排及脫氮環(huán)化等過程,最后形成吲哚及其衍生物[7-10]。吲哚與鹵代苯在無機堿或有機堿為縛酸劑,銅及銅類化合物為催化劑,DMSO、DMF等作溶劑體系中反應3~24 h制得1-苯基吲哚[11-18,20](反應式 1)。此合成路線有如下不足:①Fischer吲哚合成有兩個缺點,分別為產(chǎn)率低和區(qū)域選擇性低,其中產(chǎn)率低是長期存在的問題,嚴重制約著此方法的使用范圍;②合成吲哚用的醛是乙醛,酸是丙酮酸,乙醛極易揮發(fā),蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物,丙酮酸價格昂貴,不易獲得,原料苯肼也不穩(wěn)定,易被氧化;③取代反應中縛酸劑如碳酸銫等,催化劑如碘化亞銅等價格昂貴,不易獲得;④得到純的1-苯基吲哚都需要柱層析,復雜繁瑣,不符合工業(yè)化大生產(chǎn)條件[6-9]。本研究以二苯胺和乙二酰氯為起始原料,經(jīng)偶聯(lián)、?;?、還原反應三步得到1-苯基吲哚,通過對反應溫度、催化劑用量、投料比等影響因素的考察,改進工藝以較高收率和純度得到1-苯基吲哚。本合成路線采用的原料和試劑價廉易得,反應后處理簡單,無需柱層析,具有較好的工業(yè)化前景,經(jīng)實驗優(yōu)化后,產(chǎn)品結構經(jīng)1HNMR、MS和顯微熔點儀分析表征確認。

        1 實驗部分

        1.1 儀器和試劑

        Bruker DRX400 型核磁共振儀(瑞士 Bruker公司),LC-MS液質色譜儀(日本島津),SGW X-4B型顯微熔點儀(上海儀電物理光學儀器有限公司),液相色譜儀LC-10ATVP(日本島津)。

        二苯胺、乙二酰氯、無水三氯化鋁等均為工業(yè)級試劑,無水乙醇、鹽酸、硼氫化鈉、氯化鋅、氫氧化鈉、苯、二氯乙烷、無水乙醇、環(huán)己烷、四氫呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、石油醚、氯化鈣、氯化鋅、無水硫酸鈉等均為分析級試劑,含量均≥98%。

        1.2 合成原理

        由二苯胺合成 1-苯基吲哚路線如反應式(2)所示。

        1.3 實驗過程

        1.3.1N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺的制備

        在250 mL四口燒瓶中加入乙二酰氯17 g(0.4 mol),冰鹽浴保護,攪拌,緩慢加入二苯胺22.56 g(0.13 mol)。加畢,保持溫度20~25 ℃,反應2.5 h后減壓旋蒸除去過量的乙二酰氯得到N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺粗品,用無水乙醇重結晶得到白色固體29.49 g,HPLC純度97.68%,收率98.02%。檢測數(shù)據(jù)如下。熔點:140.3~142.8℃;ESI-MS(m/z):260 [M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO,TMS,δ):7.51~7.63(m,6H,Ar-H),7.82~7.92(m,4m,Ar-H)。

        1.3.2 1-苯基靛紅的制備

        氬氣保護,在250 mL四口燒瓶中依次加入N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺20 g(0.077 mol),甲苯110 mL,保持溫度10 ℃,攪拌,分批加入無水三氯化鋁30.80 g(0.23 mol)。加畢,常溫反應2 h后緩慢倒入34 mL 2 mol/L的冰鹽酸中,析出固體,抽濾,用水洗滌固體3次,干燥,得到1-苯基靛紅粗品。最后,用無水乙醇重結晶得到類白色固體14.94 g,HPLC純度98.45%,收率86.76%。檢測數(shù)據(jù)如下。熔點 121.5~123.2 ℃。ESI-MS(m/z)224[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO,TMS,δ):6.89~6.92(m,1H,Ar-H),7.15~7.21(m,1H,Ar-H),7.41~7.60(m,6H,Ar-H),7.68~7.72(m,1H,Ar-H)。

        1.3.3 1-苯基吲哚的制備

        氬氣保護,在250 mL四口燒瓶中加入甲苯200 mL,升高溫度至90 ℃,蒸出甲苯的前餾分。完畢,冷卻至室溫,加入1-苯基靛紅7.56 g(0.04 mol),氯化鋅0.27 g(0.002 mol)冰鹽浴保護,保持溫度0 ℃,攪拌,分批加入硼氫化鈉4.55 g(0.12 mol)。加畢,保持溫度110 ℃,繼續(xù)反應12 h后緩慢加入15 mL水,15 mL 10%氫氧化鈉溶液,再加入45 mL水,過濾,濾液用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液減壓旋蒸得到黃色黏稠液體 5.59 g,HPLC純度98.14%,收率72.41%。檢測數(shù)據(jù)如下。ESI-MS(m/z)194[M+1]+。1H NMR(300MHz,DMSO,TMS,δ):6.70~6.72(d,1H,J=6.0Hz),7.11~7.15(m,1m),7.18~7.22(m,1H),7.39~7.42(m,1H),7.55~7.59(m,5H),7.65~7.67(m,2H)。

        1.4 產(chǎn)物分析色譜條件

        液相色譜:Shim-pack CLC-ODS 6.0 mm×150 mm,1.0 mL/min流速,柱溫25 ℃,流動相90%甲醇/水,檢測波長254 nm。

        2 結果與討論

        2.1 N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺的合成分析

        (1)反應原料摩爾比對反應的影響 理論上二苯胺與乙二酰氯發(fā)生反應的摩爾比為1∶1,但是由于乙二酰氯不穩(wěn)定等因素,所以乙二酰氯的加入量一般是過量的。但是,乙二酰氯的加入量并不是越多越好,因此,為了準確考察不同原料摩爾比對反應的影響,反應中選定溫度20~25 ℃,反應2.5 h,考察不同原料摩爾比對反應收率的影響,結果見表1。由表 1可看出,當n(二苯胺)∶n(乙二酰氯)在一定范圍(1∶1~1∶3)變化時,產(chǎn)品的收率也隨之增加,但是當摩爾比再增加時,產(chǎn)品收率增加緩慢,所以從節(jié)約原料與對環(huán)境友好的角度考慮,最佳投料比為:n(二苯胺)∶n(乙二酰氯)=1∶3。

        表1 反應原料摩爾比對反應的影響

        (2)反應時間對反應的影響 探索不同的反應時間對反應產(chǎn)物收率的影響,實驗結果見表2。

        表2 反應時間對反應的影響

        由表2可以看出,隨著反應時間的增加,反應產(chǎn)物收率也增加,在反應2.5 h時較高。,而當反應時間達到3 h,產(chǎn)品收率卻降低,因此選擇反應時間2.5 h。

        2.2 1-苯基靛紅的合成方法分析

        (1)反應溶劑對反應的影響 ?;磻腥軇┑倪x擇十分重要,最好是自身的酰氯就是反應溶劑,但是綜合考慮成本、環(huán)保及安全等因素,選擇了甲苯、二氯甲烷和N,N-二甲基乙酰胺等作為溶劑考察反應情況。在n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(無水AlCl3)=1∶3,反應溫度為10 ℃,反應時間為2 h,探索反應溶劑種類對反應的影響,實驗結果見表 3。

        表3 溶劑種類對反應的影響

        由表3可看出,采用二氯乙烷作溶劑,反應收率最高。但因二氯乙烷是國家明確規(guī)定應避免使用,且能對人體和環(huán)境造成較大傷害的溶劑,所以綜合來看,選擇甲苯為最佳反應溶劑。

        (2)催化劑用量對反應的影響 路易斯酸的催化作用主要是離子聚合的引發(fā)作用,路易斯酸按由強到弱的順序有BF3、AlCl3、TiBr4、SnCl4、ZnCl2等。從反應類型、經(jīng)濟和安全角度綜合考慮選用AlCl3為催化劑。催化劑的用量十分重要,增加催化劑用量可提高反應速率或收率,但增加程度與用量之間不是線性關系[24]。因此,為了較好的優(yōu)化工藝,提高反應速率或收率,在二氯乙烷為反應溶劑,其它條件不變的情況下,考察AlCl3與N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺的不同摩爾比對 1-苯基靛紅收率的影響,實驗結果見表 4。

        表4 催化劑用量對反應的影響

        由表4看出,隨著催化劑用量增加,產(chǎn)物的收率也增加,但是當n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(AlCl3)=1∶4時,收率增加的較少,所以從催化劑的經(jīng)濟性來看,應選擇n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(AlCl3)=1∶3為最佳反應條件。

        2.3 1-苯基吲哚的合成方法分析

        (1)還原劑對反應的影響 絡合金屬氫化物是一類選擇性較高的羰基還原劑,常見的還原劑有硼氫化鈉、氫化鋁鋰和異丙醇鋁等。其中氫化鋁鋰是最強的絡合金屬氫化物還原劑,硼氫化鈉和異丙醇鋁相對較弱,但是,當有催化劑參與反應時,有時也能達到很強的還原效果。實驗結果見表5。

        表5 還原劑對反應的影響

        由表 5可以看出,氫化鋁鋰的還原效果最好,收率最高,硼氫化鈉還原只有痕量產(chǎn)品,異丙醇鋁不反應。實驗中還分別考察了3種還原劑在加入催化劑氯化鋅、氯化鋁、氯化鈣時的反應情況,結果是硼氫化鈉在加入氯化鋅時反應效果最好,1-苯基吲哚的收率可達到70%以上,而氫化鋁鋰和異丙醇鋁在加與不加3種催化劑時結果變化不大。綜合分析來看,反應較好的有氫化鋁鋰和硼氫化鈉氯化鋅體系,雖然氫化鋁鋰收率最高,但是由于氫化鋁鋰的價格比硼氫化鈉的價格貴的多,所以選擇硼氫化鈉為最佳的還原劑。

        (2)還原劑用量對反應的影響 選用甲苯作溶劑,n(1-苯基靛紅)∶n(氯化鋅)=1∶0.05,反應溫度110 ℃,反應時間12 h,考察不同還原劑的加入量對反應的影響。實驗結果見表 6。

        表6 硼氫化鈉加入量對反應的影響

        由表 6可以看出,當n(1-苯基靛紅)∶n(硼氫化鈉)在1∶1到1∶5之間變化時,產(chǎn)品的收率呈現(xiàn)增大的規(guī)律,但當n(1-苯基靛紅) ∶n(硼氫化鈉)大于1∶3時,收率增加不大,所以從節(jié)能減排等角度考慮,選擇n(1-苯基靛紅)∶n(硼氫化鈉)=1∶3為最佳反應條件。

        (3)反應溶劑對反應的影響 硼氫化鈉還原常用醇類或醚類溶劑,有甲醇、乙醇、四氫呋喃等。為了準確考察溶劑種類對反應收率的影響,在n(1-苯基靛紅)∶n(硼氫化鈉)=1∶3,1-苯基靛紅與氯化鋅的摩爾比為1/20 mol,1-苯基靛紅與溶劑的摩爾體積比為1 mol/5000 mL,反應溫度為回流溫度,反應時間12 h,探索不同溶劑對反應的影響,實驗結果見表 7。

        由表7可看出,采用乙醇和石油醚作溶劑,反應不能進行,甲苯作溶劑,產(chǎn)物收率相對較高。所以,選擇甲苯為最佳反應溶劑。

        (4)反應時間對反應的影響 探索不同的反應時間對反應產(chǎn)物收率的影響,實驗結果見表 8。

        由表 8可以看出,當反應時間增加時收率先增加后減少,當反應時間為12 h,收率最高,而當反應時間為14 h,收率反而降低,說明反應時間過長,反應中的副反應增多,即副產(chǎn)物增多,影響了目標產(chǎn)品的收率,所以,選擇反應時間為12 h。

        表7 溶劑種類對反應的影響

        表8 反應時間對反應的影響

        3 結 論

        (1)以二苯胺和乙二酰氯為原料合成N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺,結果表明,n(二苯胺) ∶n(乙二酰氯)=1∶3,反應溫度20~25 ℃,反應2.5 h,產(chǎn)品HPLC純度97.68%,收率98.02%。

        (2)產(chǎn)品1-苯基靛紅的較優(yōu)合成工藝條件為:以N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺為原料,二氯乙烷為溶劑,n(N,N-二苯基-2-氯-2-氧代乙酰胺)∶n(無水AlCl3)=1∶3,反應溫度10 ℃,反應時間為2 h,產(chǎn)品HPLC純度98.45%,收率為86.76%。

        (3)產(chǎn)品1-苯基吲哚的較優(yōu)合成工藝條件為:以1-苯基靛紅為原料,甲苯為溶劑,n(1-苯基靛紅)∶n(硼氫化鈉)=1∶3,n(1-苯基靛紅)∶n(氯化鋅)=1∶0.05,反應溫度110 ℃,反應時間為12 h,產(chǎn)品HPLC純度98.14%,收率為72.41%。

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