繆志偉

肺結(jié)核是常見的呼吸科疾病，其病死率在所有死因中占第9位，居傳染病所致死亡的首位，藥物治療是控制結(jié)核病病情的有效方式。結(jié)核病患者一般需要長(zhǎng)達(dá)6～8個(gè)月的藥物治療，治療過程往往出現(xiàn)各種程度不一的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，致使治療過程中斷、換藥、停藥，甚至危及到生命。這不僅影響了抗結(jié)核的治療，而且又有產(chǎn)生耐藥菌株的隱患［1］。結(jié)核的不良反應(yīng)多發(fā)生于治療開始后的1周至3個(gè)月內(nèi)，主要由利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等藥物引起［2］。胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、位聽神經(jīng)異常、血液系統(tǒng)異常、藥物過敏、關(guān)節(jié)疼痛、神經(jīng)異常等為常見的抗結(jié)核藥物相關(guān)不良反應(yīng)［3］。而肝損害為被認(rèn)為是導(dǎo)致患者中斷治療的主要原因［4］。本研究以1 368例結(jié)核病患者為研究對(duì)象，分析了結(jié)核病藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生特點(diǎn)及其對(duì)治療的影響并探討防相關(guān)治策略，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇揚(yáng)中市2005至2010年門診登記本、結(jié)核病登記本、月報(bào)表、季報(bào)表、年報(bào)表、結(jié)核病督導(dǎo)卡、門診病歷登記記錄的確診肺結(jié)核患者1 368例為研究對(duì)象，男1 002例，女366例;年齡14～96歲，平均年齡(57±18)歲;初治涂陽(yáng)581例，初治涂陰549例;復(fù)治涂陽(yáng)139例，復(fù)治涂陰54例;診斷分型，血行播散型肺結(jié)核4例，繼發(fā)型肺結(jié)核1 319例，慢性纖維空洞型肺結(jié)核45例。吸煙496例，嗜酒329例，乙肝病毒陽(yáng)性107例，丙肝病毒陽(yáng)性5例。患者均知情同意，自愿參與本研究，同時(shí)排除合并晚期惡性疾病及精神疾病不能配合調(diào)查隨訪者。

1.2 治療方案 根據(jù)患者臨床分型、痰菌、以往用藥情況，按《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》的相關(guān)規(guī)定選用的化療方案為：2H3R3Z3E3/4H3R3、2S(E)HRZ/4HR、2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3、2HRZES/6HRE(異煙肼，H;利福平，R;乙胺丁醇，E;鏈霉素，S;吡嗪酰胺，Z;)。

1.3 觀察評(píng)價(jià)方法 參照我國(guó)衛(wèi)生部及藥品監(jiān)管局出版的《藥物不良反應(yīng)報(bào)告和檢測(cè)管理辦法》［5］中的有關(guān)規(guī)定評(píng)價(jià)藥物與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性：(1)該反應(yīng)是否為已知的抗結(jié)核藥物相關(guān)毒副反應(yīng);(2)該反應(yīng)與服藥藥物的時(shí)間關(guān)系;(3)該反應(yīng)可否在減量、停藥后緩解、消除，再次服藥是否出現(xiàn)同樣反應(yīng);(4)可否用病情進(jìn)展、聯(lián)合用藥或其他疾病治療用藥來(lái)解釋該反應(yīng)。初治患者隨訪6個(gè)月，復(fù)治患者隨訪8個(gè)月。失訪病例不納入研究。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況 1 368例患者最終納入研究1 226例，失訪142例，隨訪率89.6%。共有159例(12.97%)觀察到藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。不良反應(yīng)的發(fā)生率從高到低依次為肝功能損害、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害、過敏反應(yīng)血液系統(tǒng)異常、骨關(guān)節(jié)損害、其他。胃腸道反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間最早(5.5 d)，其次為關(guān)節(jié)損害，血液系統(tǒng)異常發(fā)生時(shí)間最遲(62.5 d)。見表1。

表1 不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

2.2 不良反應(yīng)對(duì)治療的影響 患者因不良反應(yīng)而中斷治療18例(1.5%)，更換藥物33例(2.7%)，終止治療24例(2.0%)，更改服藥方式23例(1.9%)，減少藥物劑量8例(0.7%)。肝功能損害是患者中斷治療的主要原因(13/18);胃腸道反應(yīng)對(duì)治療的影響主要體現(xiàn)在更換治療藥物及改變服藥方式，并且是患者減少藥物劑量的唯一因素。骨關(guān)節(jié)損害的主要影響是更換藥物，其他不良反應(yīng)對(duì)治療的影響詳見表2。其中有患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致病程延長(zhǎng)45例(3.7%)，病情惡化4例(0.3%)，死亡1例(0.1%)。

表2 不良反應(yīng)對(duì)治療過程的影響 例(%)

3 討論

肺結(jié)核是常見的呼吸科疾病，其病死率較高，藥物治療是控制結(jié)核病病情的有效方式。結(jié)核病的治療療程一般長(zhǎng)達(dá)6～8個(gè)月，治療過程往往出現(xiàn)各種程度不一的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，致使治療過程中斷、換藥、停藥，甚至危及到生命。夏愔愔等［6］分析國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核治療相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生的總率為12.62%。本研究中不良反應(yīng)的發(fā)生率為12.97%，與文獻(xiàn)報(bào)道類似，結(jié)果較為可靠。常見的抗結(jié)核藥物相關(guān)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、位聽神經(jīng)異常、血液系統(tǒng)異常、藥物過敏、關(guān)節(jié)疼痛、神經(jīng)異常等［3］，本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能損害是發(fā)生率最高的不良反應(yīng)，同時(shí)也是抗結(jié)核治療中斷的最主要原因。發(fā)生肝損害的患者，病死率高達(dá)4.7%［7］。馬莉娜等［8］研究發(fā)現(xiàn)，在所有導(dǎo)致不良反應(yīng)的抗結(jié)核藥物中，利福平排首位，隨后依次是異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。端木宏謹(jǐn)?shù)龋?］認(rèn)為發(fā)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)多于開始治療后7～180 d內(nèi)發(fā)生，7～14 d有一個(gè)高峰，60 d左右又出現(xiàn)一個(gè)高峰。本研究中不良反應(yīng)發(fā)生中位時(shí)間最早的是胃腸道反應(yīng)(5.5 d)，血液系統(tǒng)異常時(shí)間最遲(62.5 d)。有學(xué)者認(rèn)為超過90%的肝功能損害在治療后2個(gè)月內(nèi)發(fā)生，本研究中肝損害發(fā)生的中位時(shí)間是34.5 d，與文獻(xiàn)報(bào)道［10］一致。

國(guó)外的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，5.1%的患者因不良反應(yīng)而改變治療方案［11］，其中主要的不良反應(yīng)為肝功能損害及變態(tài)反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)1.5%的患者因不良反應(yīng)而中斷治療，2.0%的患者終止治療，2.7%的患者需更換藥物，1.9%的患者需更改服藥方式，0.7%的患者需減少藥物劑量;同時(shí)肝功能損害是患者中斷治療的主要原因。3.7%的患者因不良反應(yīng)導(dǎo)致病程延長(zhǎng)、0.3%的患者病情惡化，1例患者死亡。Berg等［12］研究認(rèn)為，不良反應(yīng)的發(fā)生顯著影響患者服藥的依從性。因此，筆者認(rèn)為防治抗結(jié)核藥物相關(guān)不良反應(yīng)，首先要做到治療前對(duì)了解患者肝腎疾病史及藥物過敏史，謹(jǐn)慎用藥;其次應(yīng)向患者詳細(xì)講解藥物的服用方法及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)不適后及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告;同時(shí)，也要根據(jù)患者體質(zhì)情況及耐受性個(gè)體化給藥，不同病人確定不同的服藥劑量及服用方式。當(dāng)患者出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng)，如疲乏、頭暈、嗜睡時(shí)，可鼓勵(lì)患者繼續(xù)堅(jiān)持服藥，保證治療的連續(xù)性，如發(fā)生藥物熱可先停藥然后將板式藥一種一種試用，然后用利福噴汀代替利福平或者用百生肼代替異煙肼;如出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)加強(qiáng)臨床觀察甚至停藥，保證治療的安全性。

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