李志強(qiáng)

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院門診西藥房,江蘇江陰,214400)

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟疾病進(jìn)展的終末結(jié)局,其5年病死率接近 50%。近年來,CHF發(fā)病率及病死率逐年升高,已成為嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病之一?，F(xiàn)已證實(shí)[1]神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)持續(xù)激活而引發(fā)的心肌重塑是CHF的主要原因,而腎素、血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng)的活化可直接或間接促進(jìn)心肌重塑的發(fā)生。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和β-受體阻滯劑均可降低RAS系統(tǒng)的活性,抑制心肌重塑過程。已有研究[2]證實(shí)ACEI代表藥物貝那普利以及β-受體阻滯劑美托洛爾治療CHF患者具有較好的臨床療效,但多集中于對(duì)左心室功能的影響。心率變異性(HRV)是評(píng)價(jià)心臟自主神經(jīng)功能的重要指標(biāo)之一,其較傳統(tǒng)的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等指標(biāo)而言,能更有效地預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生。本研究采用貝那普利聯(lián)合美托洛爾治療CHF患者,探討其對(duì)患者HRV、血管內(nèi)皮舒張功能及血漿腦鈉肽(BNP)等指標(biāo)的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年6月—2012年6月本院收治的各類心血管系統(tǒng)疾病所致CHF患者122例,均經(jīng)病史、癥狀、體征、心電圖、超聲心動(dòng)圖等檢查確診,且未使用過ACEI類藥物治療。排除6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過影響HRV分析的心律失常、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、器質(zhì)性瓣膜疾病,合并糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、高鉀血癥、嚴(yán)重肝腎功能損傷、妊娠以及對(duì)ACEI及β-受體阻滯劑有使用禁忌證的患者。所有患者中男68例,女54例,年齡52～75歲,平均(58.2±12.6)歲;冠心病78 例,高血壓性心臟病33例,擴(kuò)張型心肌病11例;NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)包括Ⅱ級(jí)38例,Ⅲ級(jí)70例,Ⅳ級(jí)14例。將上述患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組,每組61例。2組性別、年齡、病因、心功能分級(jí)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

所有患者均針對(duì)不同病因進(jìn)行積極治療,并給予洋地黃、利尿劑等常規(guī)抗心衰藥物。治療組在此基礎(chǔ)上再口服貝那普利及美托洛爾。貝那普利起始劑量2.5 mg/次,1次/d;美托洛爾初始劑量為6.25 mg/次,2次/d。服用14 d后,根據(jù)患者耐受情況將貝那普利逐漸加量至10mg/次,2次/d;美托洛爾12.5 mg/次,2次/d,再連續(xù)服用12個(gè)月。加量期間若出現(xiàn)不良反應(yīng),可至不良反應(yīng)消失后再加量;當(dāng)患者心率<55次/min,或發(fā)生Ⅱ度及以上傳導(dǎo)阻滯時(shí),應(yīng)降低劑量或停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者均于治療前后檢測(cè)HRV、肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮舒張功能、BNP及 6 min步行試驗(yàn)(6MWT)距離。HRV檢測(cè)方法:應(yīng)用美國生產(chǎn)的DMS-300 Holter進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查,采用系統(tǒng)自動(dòng)檢出的時(shí)域指標(biāo)對(duì)HRV進(jìn)行分析:24 h R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN);24 h每5 min R-R間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN);24 h R-R間期標(biāo)準(zhǔn)差的平均值(SDNN Index);24 h全部相鄰R-R間期差值的均方根值(rMSSD);24 h相鄰兩正常R-R間期差值大于50 ms的心搏個(gè)數(shù)所占的百分?jǐn)?shù)(PNN50)。肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮舒張功能測(cè)定方法:患者取仰臥位,右上肢外展15°,掃查右側(cè)肘關(guān)節(jié)以上肱動(dòng)脈,采用西門子Sequoia 512彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量基礎(chǔ)狀態(tài)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D0)、反應(yīng)性充血期間肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1),肱動(dòng)脈內(nèi)徑擴(kuò)張百分比()(%)=(D1-D0)/D0×100%。血漿BNP測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法。6MWT方法:患者于病房走廊兩端約35 m的長(zhǎng)度間以力所能及的速度行走,記錄指定6 min內(nèi)步行的距離,正式記錄前應(yīng)進(jìn)行一次適應(yīng)性行走。治療期間密切監(jiān)測(cè)患者藥物相關(guān)性不良反應(yīng),并及時(shí)處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組HRV指標(biāo)比較

2組治療前HRV各指標(biāo)無顯著差異(P>0.05),治療后2組HR均較同組治療前顯著升高(P<0.05或P<0.01),且治療組治療后各指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。見表1。

2.2 2組內(nèi)皮舒張功能比較

表1 2組治療前后HRV指標(biāo)比較( ±s)ms

表1 2組治療前后HRV指標(biāo)比較( ±s)ms

與同組治療前比較,＊P<0.05,＊＊P<0.01;與同期對(duì)照組比較,##P<0.01。

組別 時(shí)間 SDNN SDANN SDNN Index rMSSD PNN50/%治療組 治療前 84.51±15.12 76.89±19.56 40.89±11.15 11.32±3.16 6.58±3.12治療后 115.56±25.78＊＊## 102.12±24.21＊＊## 51.59±15.98＊＊## 20.12±7.10＊＊##12.12±4.03＊##對(duì)照組 治療前 83.45±12.59 75.14±18.69 40.97±10.53 10.52±2.25 6.98±2.01治療后 89.36±13.58＊ 90.53±14.56＊＊ 45.12±10.26＊ 14.14±6.83＊＊ 6.56±2.58＊＊

表2 2組治療前后內(nèi)皮舒張功能比較( ±s)mm

表2 2組治療前后內(nèi)皮舒張功能比較( ±s)mm

與同組治療前比較,＊P<0.05,＊＊P<0.01;與同期對(duì)照組比較,##P<0.01。

組別 時(shí)間 D0 D1 /%治療組 治療前 3.48±0.52 3.65±0.61 4.89±1.85治療后 3.50±0.51 4.28±0.48＊＊##22.29±6.56＊＊##對(duì)照組 治療前 3.49±0.50 3.66±0.59 4.87±1.59治療后 3.51±0.49 3.91±0.52＊ 11.40±1.65＊＊

2.3 2組BNP及6MWT距離比較

2組治療前BNP及6MWT距離無顯著差異(P>0.05),治療后 2組 BNP均顯著下降,6MWT距離均顯著延長(zhǎng)(P<0.01),且治療組治療后BNP顯著低于對(duì)照組(P<0.01),6MWT距離顯著大于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后BNP及6MWT距離比較( ±s)

表3 2組治療前后BNP及6MWT距離比較( ±s)

與同組治療前比較,＊＊P<0.01;與同期對(duì)照組比較,##P<0.01。

組別 時(shí)間 BNP/(ng/L)6MWT/m治療組 治療前 605.31±122.60 342.50±35.61治療后 213.50±78.23＊＊ 532.61±53.71＊＊##對(duì)照組 治療前 603.49±113.65 343.61±34.59治療后 453.24±100.51＊＊ 368.70±36.52＊＊

2.4 不良反應(yīng)

治療組患者血壓、心率有輕微下降,但均在正常范圍內(nèi),另有5例患者出現(xiàn)干咳癥狀,但均較輕微,可耐受,未影響治療。

3 討 論

以往認(rèn)為,CHF是由泵衰竭引起的血流動(dòng)力學(xué)障礙,因此正性肌力藥及血管擴(kuò)張劑成為治療的首要選擇,但這些藥物只能在短期內(nèi)取得良好的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng),而無法有效阻止其發(fā)生與發(fā)展,還可能提高病死率。90年代以后,醫(yī)學(xué)界逐步將心室重塑明確作為導(dǎo)致CHF發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制:初始化的心肌受損后,去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ等多種內(nèi)分泌因子及細(xì)胞因子被激活,長(zhǎng)期促進(jìn)患者心肌重塑,從而進(jìn)一步導(dǎo)致心肌損傷,心功能下降[3]。神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑的使用是CHF治療史上的里程碑,該類藥物可修復(fù)初始化受損的心肌,阻斷心肌重塑過程,使短期血流動(dòng)力學(xué)治療方案轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期綜合修復(fù)性治療方案。

ACEI是目前較為公認(rèn)的可以改善心肌重塑的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑,可有效延緩心室重塑,防止心室擴(kuò)大[4]。貝那普利是ACEI代表藥物,其可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)換成貝那普利拉后生效,活性可達(dá)原藥的千倍以上。貝那普利可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE),降低過度激活的RAS系統(tǒng)活性,阻止血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化成血管緊張素Ⅱ,從而阻止血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的過程,如收縮血管、產(chǎn)生醛固酮等,因此改善持續(xù)血流高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài),阻止繼發(fā)性心室重塑的發(fā)生,有效延緩了CHF惡化的進(jìn)程[5]。CHF過程中,交感神經(jīng)系統(tǒng)代償性激活,神經(jīng)激素的過度激活導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡。腎上腺素能受體過度激活會(huì)損傷心肌,去甲腎上腺素分泌和激活后可作用于β受體,加速心肌細(xì)胞凋亡及纖維細(xì)胞蛋白質(zhì)合成,導(dǎo)致嚴(yán)重的心肌病表現(xiàn)。美托洛爾屬于2A類即無部分激動(dòng)活性的β1-受體阻斷藥,可選擇性阻斷β1-受體,而無部分激動(dòng)活性,無膜穩(wěn)定作用。該藥可降低交感神經(jīng)活性,增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力,減輕周圍血管阻力,從而發(fā)揮減慢心率、抑制心收縮力、降低自律性、延緩房室傳導(dǎo)時(shí)間的作用[6]。大宗臨床研究已證實(shí),ACEI聯(lián)合β-受體阻滯劑可顯著升高CHF患者的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF),延緩左室收縮末期容積(LVESV),增加左室舒張末期容積(LVEDV),同時(shí)血漿BNP及醛固酮水平也得到顯著降低。

HRV能獨(dú)立且敏感地評(píng)估心臟病患者是否發(fā)生惡性心律失?；蜮馈HF患者心臟自主神經(jīng)功能受損,常發(fā)生HRV指標(biāo)降低[7]。有研究[8]表明,HRV的降低程度與CHF的程度及心功能分級(jí)有顯著相關(guān)性,且優(yōu)于LVEF測(cè)定。因此,本研究采取檢測(cè)治療前后HRV的方法代替LVEF,結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用貝那普利及美托洛爾治療的CHF患者HRV指標(biāo)升高的幅度顯著高于常規(guī)治療的患者,說明二藥聯(lián)合治療可改善患者的心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能,改善預(yù)后。

CHF患者的血管內(nèi)皮功能會(huì)發(fā)生不同程度的障礙,主要是由于氧自由基產(chǎn)生增多,脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強(qiáng)。本研究通過測(cè)量肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能來評(píng)價(jià)患者血管內(nèi)皮功能,結(jié)果顯示二藥聯(lián)合治療的患者肱動(dòng)脈內(nèi)徑擴(kuò)張百分比顯著大于常規(guī)治療者,說明二藥聯(lián)合可顯著改善CHF患者的血管內(nèi)皮舒張功能。

血漿BNP是判斷心衰的重要指標(biāo),可反映左室收縮及舒張功能障礙、瓣膜功能障礙和右室功能障礙。本研究中二藥聯(lián)合治療的患者BNP改善程度顯著優(yōu)于常規(guī)治療者,說明二藥聯(lián)合可更好地降低BNP水平,改善心衰。6MWT可有效評(píng)價(jià)中、重度心肺疾病患者的臨床療效,本研究中,二藥聯(lián)合治療的患者6MWT距離顯著長(zhǎng)于常規(guī)治療者,說明二藥聯(lián)合治療可有效改善CHF患者的生活質(zhì)量。在不良反應(yīng)方面,治療組僅有血壓、心率的下降,以及干咳等,但均較輕微,不影響治療。

綜上所述,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用貝那普利聯(lián)合美托洛爾治療CHF患者可顯著升高HRV指標(biāo),改善血管內(nèi)皮舒張功能,降低血漿BNP水平,延長(zhǎng)6MWT距離,且不良反應(yīng)輕微,患者可耐受,值得臨床推廣應(yīng)用。

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