周慧俊,殷先利,劉振洋,李 勇

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院消化泌尿內(nèi)科,湖南長(zhǎng)沙,410013)

惡性腫瘤在老年人群中的發(fā)病率逐年升高, 但目前尚缺乏老年人群化療劑量與標(biāo)注方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[1]。有數(shù)據(jù)[2]表明,國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌中位發(fā)病年齡為57歲,上海已達(dá)61歲。結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率目前位居于我國(guó)癌癥前列,且呈逐年升高趨勢(shì)。該病早期診斷率低,約30%患者就診時(shí)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,約50%患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,最終進(jìn)展為晚期癌[3-4]。對(duì)于晚期不能手術(shù)或術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者,聯(lián)合化療是主要的姑息性治療手段。近年來(lái)研究[5-6]表明,5-氟尿嘧啶(5-Fu)、亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑(mFOLFOX6)方案與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑(CapeOX)方案已廣泛應(yīng)用于臨床,成為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線方案。本研究比較了這2種方案治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效及不良反應(yīng),以尋找治療此類患者的最佳方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年6月—2011年6月本院收治的老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者168例,均經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診。其中男94例,女74例;年齡61～76歲,中位年齡 68歲;初治87例,復(fù)治 81例,復(fù)治者既往未接受過(guò)卡培他濱或奧沙利鉑等治療,且與最后一次治療時(shí)間間隔至少1個(gè)月;腫瘤位置:結(jié)腸癌 81例,直腸癌57例,直乙腸交接處30例;病理類型:高分化腺癌17例,中分化腺癌61例,低分化腺癌62例,未分化癌 3例,黏液腺癌22例,管狀腺癌 3例;功能狀態(tài)(PS)評(píng)分為0～2分,病灶可測(cè)量,其中PS評(píng)分為0分108例,1分 60例。將上述病例隨機(jī)分為 mFOLFOX6組 82例和CapeOX組 86例,2組患者性別、年齡、腫瘤位置、病例類型等一般資料比較無(wú)顯著差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法

mFOLFOX6組:奧沙利鉑85 mg/m2,靜脈滴注2h,第1天;亞葉酸鈣200mg/m2,靜脈滴注2 h后再給予5-Fu 400 mg/m2靜滴,第1天,之后再以 1 200 mg/m2持續(xù)泵入46～48 h,每2周重復(fù) ,28d為1個(gè)周期。CapeOX組 :卡培他濱1 000 mg/m2,口服,2次/d,第 1～14天;奧沙利鉑130 mg/m2,靜脈滴注,第1天,21 d為1個(gè)周期。2組均至少治療2個(gè)周期。所有患者均常規(guī)接受托烷司瓊預(yù)防性止吐處理,復(fù)方甘草酸苷、肝水解肽護(hù)肝治療,化療期間忌食冷飲,給予保暖[7]。化療前后復(fù)查肝腎功能及血常規(guī),2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)

按照新的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECISE),近期療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD),以(CR+PR+SD)計(jì)算疾病控制率(DCR),以(CR+PR)計(jì)算總有效率。腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)是指從化療開始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)的時(shí)間,中位生存期(MST)是指當(dāng)累積生存率為0.5時(shí)所對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間。

不良反應(yīng)根據(jù)抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),分為0～Ⅳ度;手足綜合征分級(jí)采用以下標(biāo)準(zhǔn):Ⅰ度:麻木、感覺遲鈍,無(wú)痛性腫脹或紅斑,未影響正?；顒?dòng);Ⅱ度:痛性紅斑、腫脹或出現(xiàn)影響正常生活的癥狀;Ⅲ度:濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重疼痛等影響日常生活的癥狀[1]。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較

mFOLFOX6組中位TTP為7.3個(gè)月,MST為13.9個(gè)月;CapeOX組中位TTP為7.1個(gè)月,MST為14.2個(gè)月。2組總有效率、中位TTP及MST比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)比較

2組不良反應(yīng)主要包括口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性、腹瀉、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等,以Ⅰ～Ⅱ度為主。mFOLFOX6組Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少率顯著高于CapeOX組(P<0.01);CapeOX組手足綜合征發(fā)生率顯著高于mFOLFOX6組(P<0.01),而2組口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性、腹瀉、惡心嘔吐等不良反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

由于術(shù)后結(jié)直腸癌易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致患者生存率低,預(yù)后較差,臨床效果往往不盡如人意。5-Fu是治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要藥物,與亞葉酸鈣聯(lián)合曾是治療結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[8]。作為第3代鉑類制劑,奧沙利鉑能顯著提高晚期結(jié)直腸癌患者的臨床療效,且不良反應(yīng)輕,與5-Fu和亞葉酸鈣組成的聯(lián)合方案(FOLFOX方案)是治療晚期結(jié)直腸癌的一線方案。研究[9-10]表明,FOLFOX方案治療晚期結(jié)直腸癌患者不良反應(yīng)少,患者耐受性好,近期療效約為50%,且一線有效率為34%～67%,二線有效率為20%～30%。基于FOLFOX4方案,mFOLFOX6方案減少了5-Fu的推注次數(shù)(從2次減少到1次),并將連續(xù)靜脈滴注的總量提高到2 400 mg/m2,持續(xù)46 h,且只需滴注 1 d,比FOLFOX4方案更加簡(jiǎn)單、方便[11]。

作為腫瘤內(nèi)激活5-Fu的前體藥物,卡培他濱口服后在腸道直接以完整分子被吸收,通過(guò)3步酶代謝而轉(zhuǎn)化為 5-Fu,最后被胸苷磷酸化酶(TP)催化。在卡培他濱轉(zhuǎn)化為5-Fu的過(guò)程中,TP發(fā)揮了重要作用,且在胃腸道腫瘤中的表達(dá)顯著高于正常組織,因此卡培他濱具有特異性靶向治療的特點(diǎn)。其作用機(jī)制模擬靜脈持續(xù)滴注5-Fu,不僅能提高腫瘤內(nèi)的藥物濃度,殺傷腫瘤細(xì)胞,還能明顯降低正常組織中的藥物濃度酶,從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率[12]。Schǜller等[13]研究表明,服用卡培他濱的結(jié)直腸癌患者癌組織5-Fu濃度是鄰近正常組織藥物濃度的3.2倍,而結(jié)直腸癌組織5-Fu濃度是血漿濃度的20倍,是其他組織的8～10倍,可見,卡培他濱有較高的抗癌活性,可以發(fā)揮高效的靶向治療作用。研究[14-15]表明,奧沙利鉑可以上調(diào)TP,與卡培他濱聯(lián)合具有協(xié)同治療作用,且耐受性較好。

本研究通過(guò)比較 mFOLFOX6方案與CapeOX方案治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效及不良反應(yīng),結(jié)果表明,2組總有效率相當(dāng),且中位TTP及MST相近;2組不良反應(yīng)以Ⅰ～Ⅱ度為主,mFOLFOX6組Ⅲ～Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少率顯著高于CapeOX組,而CapeOX組手足綜合征發(fā)生率顯著高于mFOLFOX6組,但其他不良反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)生手足綜合征的患者通過(guò)服用維生素B6,手足涂抹綿羊油,減少日光照射等措施,癥狀可緩解。

綜上所述,mFOLFOX6方案與CapeOX方案治療老年轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效相當(dāng),且不良反應(yīng)可耐受,均可作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案,但CapeOX方案使用更方便,且胃腸道反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ度,患者耐受性較好,很適合體質(zhì)較弱的老年患者或門診接受化療的患者。因此,CapeOX方案可能更易被老年患者及醫(yī)務(wù)人員所接受,成為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。

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