石劍鋒 黃???馬世虎
(1.浙江博華環(huán)境技術工程有限公司,浙江 杭州310012;2.天津工業(yè)大學 中空纖維膜材料與膜技術工程教育部實驗室,天津 300160)
6-甲氧基-1-萘滿酮,又名6-甲氧基-萘酚酮、6-甲氧基-α-萘滿酮,是合成甾體類女用口服避孕藥dl-18-甲基炔諾酮以及三烯高諾酮等的重要中間體。根據(jù)其起始原料的不同,其合成工藝可分為以下三種。
(1)以苯甲醚及其衍生物為起始原料[1-4],該方法 (Scheme1)第2步羰基的還原采用鋅汞齊試劑,后處理困難;第3步環(huán)合所用試劑PCl5和四氯化錫在后處理過程會產(chǎn)生大量HCl氣體;第5步采用三氧化鉻氧化。該工藝反應步驟長,產(chǎn)品后處理需要先減壓蒸餾,再重結晶,總收率在40%~45%之間;而且該工藝使用對環(huán)境有嚴重污染的三氧化鉻等試劑,難以規(guī)?;a(chǎn)。
(2)以β-萘酚為起始原料
該路線(Scheme2)雖然反應步驟少、起始原料廉價,但最后的氧化反應選擇性低,同樣存在產(chǎn)品的分離困難,產(chǎn)品需減壓蒸餾,難以直接重結晶。最后的氧化過程中使用了高錳酸鉀,導致在生產(chǎn)中有潛在的安全隱患,而且后處理過程中產(chǎn)生大量的廢水,環(huán)境污染嚴重。
Seheme 1
Seheme 2
(3)以1,6-二羥基萘為起始原料[6-7]
該方法(Scheme3)將1,6-二羥基萘溶于稀的氫氧化鈉水溶液中,在溫和的反應條件下經(jīng)Raney Ni催化氫化選擇性還原為6-羥基-1,2,3,4-四氫萘酮。最后在水相中經(jīng)硫酸二甲酯甲基化可得到目標產(chǎn)品,但文獻中所用催化劑量為底物重量的較大,收率在40%~45%左右。
我們在該工藝基礎上進行改進,在Raney Ni催化過程中采用水和甲苯作溶劑,于50℃常壓氫化制得6-甲氧基-1-萘滿酮,總收率達74%以上。
DZF-6050真空干燥箱,Agilent 7890N 氣相色譜儀,Bruker NMR-400 MHz型核磁共振儀,Frace DSQ FINNGAN質譜儀。
1,6-二羥基萘,Raney Ni催化劑,硫酸二甲等試劑均為市售化學純。
1.2.1 6-羥基萘滿酮(2)
在1000 mL壓力反應釜中依次加入1,6-二羥基萘 30 g,純水 200 mL,Raney Ni催化劑 2.5 g(濕重)。密閉反應器用氮氣置換空氣3~4次(每次氮氣壓力為0.2 MPa)。將氫氧化鉀10.5 g溶解于250 mL水中,通過進氣閥加入釜內(nèi),最后加入甲苯100 mL。再用氮氣置換2~3次后,通入氫氣,并用氫氣置換氮氣3~4次(每次氫氣壓力為0.5 MPa),最后加壓至1.5 MPa。開啟攪拌(300 r/min),設定溫度為50℃,反應到吸氫1 eq為止(約20 h左右)。當原料反應完全后,停止攪拌,靜置;降溫到30℃時,壓出反應物料,反應釜內(nèi)催化劑循環(huán)套用。將壓出的料液過濾,分液,甲苯可直接套用于下一次反應中。水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH到中性,待白色固體析出,過濾出固體(28 g,收率93%,純度95%)。
1.2.2 6-甲氧基萘滿酮(3)
將第一步所得的6-羥基萘滿酮粗品 (28 g,純度95%),50 mL乙酸乙酯,38.8 g碳酸鉀加入250 mL四口燒瓶中。加熱到60℃~65℃,在此溫度下滴加31 g硫酸二甲酯 (約20 min滴加完),繼續(xù)攪拌至反應完全。
冷卻到30℃~40℃,加入70 mL水,攪拌直到固體完全溶解,靜置,分液。水層用50 mL乙酸乙酯萃取一次。合并有機層,40 mL水洗滌一次,活性炭脫色,過濾,減壓除去溶劑。粗品用120 mL正己烷/乙醇(體積比6:1)重結晶,得到24 g 6-甲氧基萘滿酮(2),純度98%,收率80%。
考察氫化溫度對反應的影響。實驗結果見表1。
表1 a
可見,溫度升高對反應速率的影響較大。但當溫度達到80℃時,反應的選擇性降低,產(chǎn)品GC純度為76%。在既要提高反應速率,又要保證反應的選擇性的前提下,確定反應溫度為50℃。
設置反應溫度在50℃,考察氫氣壓力對反應的影響。實驗結果見表2:
表2 b
實驗表明,反應壓力越高,反應進行得越快,當壓力為1.5 MPa時,轉化率達到81%。繼續(xù)增加壓力到2.0 MPa時,轉化率并無明顯變化。
在50℃,1.5 MPa考察溶劑對氫化反應的影響。實驗結果見表3:
表3 c
從實驗結果可以看出,水-甲苯是很好的溶劑體系。同時發(fā)現(xiàn)在該體系中,用相當于原料5%(質量比)的催化劑反應就能順利的進行,轉化率、選擇性都較高。這可能是由于加入甲苯后,焦油狀的副產(chǎn)物完成溶解于甲苯層,避免了催化劑的毒化,從而保證了催化劑的良好活性。
在50℃,1.5 MPa考察堿對反應的影響。實驗結果見表4。
表4 d
堿的用量對反應影響較大,用量在0.5~0.75 eq時,加氫產(chǎn)物2在反應溶劑會析出固體而包裹催化劑,阻礙原料的還原;當堿的用量在1.5~2.0 eq時,產(chǎn)品的純度降低,副產(chǎn)物增多。堿的用量以底物的1 eq為宜。
在2.4中我們確定了堿的用量為底物的1 eq,相同體積溶劑中加入的底物越多,則所需堿量越大。如果底物濃度過高,則反應體系的堿濃度也相應的提高,就可能對反應產(chǎn)生不利的影響。
以水-甲苯(450 mL/120 mL)為反應溶劑,在50℃,1.5 MPa對底物濃度影響進行了考察,實驗結果見表5。
從表5中可以看出,底物濃度越小,反應的選擇性越高。當?shù)孜餄舛冗_到15%~20%時,產(chǎn)品GC純度僅為82%,副產(chǎn)物增多。較為理想的物料濃度為5%~10%。
表5
以1,6-二羥基萘為原料,經(jīng)過催化氫化還原得到6-羥基-1-四氫萘;6-羥基-1-四氫萘在乙酸乙酯、碳酸鉀體系中經(jīng)硫酸二甲酯甲基化后得到6-甲氧基-1-萘滿酮。工藝優(yōu)化后總收率為74%。其中較佳的催化氫化條件為:1.5 MPa,50℃,水-甲苯為反應溶劑;氫氧化鈉/1,6-二羥基萘為1:1(摩爾比);底物濃度為5%~10%(1,6-二羥基萘/水)。
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