徐大國 蔣成君
(1.浙江尖峰海洲制藥有限公司,浙江 臺州 317000;2.浙江科技學院生物與化學工程學院,浙江 杭州 310023)
5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚酮(簡稱吲哚酮)是合成最新非典型廣譜抗精神病藥齊拉西酮的關鍵中間[1]。目前報道的吲哚酮的合成方法主要有4條路線:1)以6-氯吲哚-2,3-二酮為原料,經水合肼還原得到6-氯-1,3-二氫吲哚-2-酮,與氯乙酰氯化進傅-克?;磻频?-(2-氯乙?;?6-氯-1,3-二氫吲哚-2-酮,再經三乙基硅烷/三氟乙酸還原得到吲哚酮[2,3]。 2)5-(2-氯乙?;?6-氯-1,3-二氫吲哚-2-酮可先經硼氫化鈉還原為5-(2-羥基氯乙基)-6-氯-1,3-二氫吲哚-2-酮,再經三乙基硅烷/三氟乙酸還原得到吲哚酮[4-6]。3)以對氯鄰硝基甲苯為原料,與草酸二乙酯縮合,再經水解,經雙氧水氧化脫羰、鐵粉/鹽酸還原,在濃硫酸中高溫閉環(huán),再經三乙基硅烷/三氟乙酸還原得到吲哚酮[7,8]。4)以2,4,5-三氟硝基苯為原料,通過氟取代得到2,4-二氟-5-氟基苯,與丙二酸二乙酯鈉縮合后,經水解得羧酸,再以氯化亞砜、甲醇酯化得到甲酯,在雷尼鎳催化下氫化閉環(huán)得到,經溴化鋰/硼氫化鈉水解還原,最后利用三苯膦、四氯化碳進行氯化反應得到吲哚酮[9-11]。本文以2,5-二氯硝基苯為原料,與丙二酸二乙酯反應,經成環(huán)、?;?、還原合成吲哚酮。
儀器MERCURYDLUS-400型核磁共振儀,美國 Varian公司、Nicolet Avator370傅立葉變換紅外光譜儀 美國Vicolet公司、RY-1型熔點儀 天津市分析儀器廠、RE-52CS型旋轉蒸發(fā)儀 上海泰益醫(yī)療儀器設備有限公司、DW-3型電子恒速攪拌器、SHZ-D(III)型循環(huán)水式真空泵 鞏義市予華儀器有限責任公司。
試劑:石油醚、乙酸乙酯為CP,其它試劑均為工業(yè)品。
將150 mL N,N-二甲基甲酰胺與15 g 50%的鈉氫混合,攪拌下滴加43 g丙二酸二乙酯,滴加時溫度不超過50℃,滴完后慢慢升溫至100℃,攪15 min,停止加熱,冷卻至室溫,滴加25 g 2,5-二氯硝基苯與25 mL N,N-二甲基甲酰胺組成的溶液,滴完后慢慢升溫至100℃,并在100℃反應60 min,減壓回收N,N-二甲基甲酰胺,剩余物中加入200 g冰水,攪拌,加入200 mL乙酸乙酯,靜置分出有機相,水相再加入50 mL乙酸乙酯提取一次,合并有機相,飽和食鹽水洗滌一次,加入30 g無水硫酸鎂干燥4 h,有機相濃縮得4-氯-2-硝基苯基丙二酸二乙酯(Ⅰ)40 g,收率 97.5%。1H NMR (d-D2O,δ:7.91 (s,1H,ArH),7.87 (d,1H,ArH),7.55 (t,1H,ArH),7.42(t,1H,ArH),3.66(t,4H,CH2NCH2),3.46(t,4H,CH2NCH2)
將上步所得Ⅰ與7.5 g氯化鋰、150 mL N,N-二甲基甲酰胺混合攪拌,升溫到100℃,反應3 h后減壓回收N,N-二甲基甲酰胺,剩余物中加入200 g冰水,攪拌,加入200 mL乙酸乙酯,靜置分層,分出有機相,水相再加入50 mL乙酸乙酯提取,合并有機相,飽和食鹽水洗滌一次。加入30 g無水硫酸鎂干燥4 h,過濾,有機相濃縮后得4-氯-2-硝基苯基乙酸乙酯 (Ⅱ)26.2 g,收率85.0%。
將上步Ⅱ與冰醋酸150 mL混合,分批加入還原鐵粉17 g,加完后再在100℃反應2 h,過濾,濾液蒸干后加入100 mL乙酸乙酯,然后以10%的鹽酸100 mL洗滌一次,再以飽和食鹽水洗滌一次,無水硫酸鎂干燥4 h后,濃縮有機相至干得6-氯-1 3-二氫-吲哚-2-酮 (Ⅲ)17 g,收率94.4%。
上述Ⅲ、無水氯化鋁35 g、二硫化碳500 mL混合攪拌,再加入氯乙酰氯13 g,加熱至回流 10 h,減壓回收二硫化碳至干,剩余物中加入30 g冰水,攪拌2 h后過濾,濾層以水洗滌得5-2-氯乙?;?-6-氯-1,3-二氫 吲哚酮 (Ⅳ)20.0 g,收率80.8%。
1H NMR (d-Acetone),δ:7.70 (s,1H,ArH),7.06 (s,1H,ArH),4.90 (s,2H,ClCH2),3.57(s,2H,CH2);IR (KBr,cm-1):3461,3305,1715,1862。
取7 gⅣ,加入100 g三氟醋酸,再加入8 g三乙基硅烷,20℃~30℃反應20~24 h,加入90 g水,攪拌3 h后過濾,濾液回收三氟醋酸,濾層以少量水洗滌用甲醇或乙醇重結晶,得淡黃色成品,5-(2-氯乙基)-6-氯-1,3-二氫-吲哚酮(Ⅴ)5.5 g,收率 78.5%。 mp;218℃~221℃。1H NMR (d-DMSO),δ:10.456 (s,1H,NH),7.260(s,1H,ArH),6.828(s,1H,ArH),3.78 (t,2H,ClCH2),3.469 (s,2H,COCH2,3.086(t,2H,CH2); IR(KBr,cm-1):3224,3077,2956,1712。
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