王子強(qiáng) 姚園園

(杭州下沙生物科技有限公司，浙江 杭州 310018)

0 前言

N-羥基鄰苯二甲酰亞胺通?？s寫為NHPI或NOP，是一種黃色或淡黃色針狀晶體，熔點(diǎn)為227℃～230℃(分解)，能溶于熱水、熱乙醇，難溶于乙醚、苯等非極性溶劑。它可以作為許多有機(jī)化合物及藥物以的合成中間體，廣泛的應(yīng)用于有機(jī)合成與藥物合成之中。例如以NHPI為原料可以制備乙醛肟的衍生物、制備酶的RNA肽軛合物作為抗癌和抗病毒藥、合成噁嗪酮氨酸及噁嗪酮N-羧甲基衍生物、制備噻吩并嘧啶二酮作為自身免疫疾病的調(diào)節(jié)劑等[1]。

除了作為構(gòu)建合成的骨架外，NHPI還有一個(gè)重要的用途。因?yàn)樗姆肿又泻辛u亞胺的結(jié)構(gòu)，很容易與某些氧化劑如氧氣，次氯酸鈉等作用產(chǎn)生強(qiáng)氧化性的氮氧自由基，并且該自由基能夠在發(fā)生反應(yīng)后還能還原為NHPI，實(shí)現(xiàn)了催化循環(huán)。所以近年來NHPI作為氧化反應(yīng)的綠色催化劑，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成領(lǐng)域。將本來需要依靠重金屬氧化劑，如高錳酸鉀與重鉻酸鉀的反應(yīng)，用清潔環(huán)保的氧化劑代替[2,3]，在未來以綠色化學(xué)為主導(dǎo)的有機(jī)合成領(lǐng)域，前途不可估量。本公司就是充分利用了NHPI這種性質(zhì)，大大降低了氧化反應(yīng)的成本實(shí)現(xiàn)了綠色合成。

1 NHPI合成研究進(jìn)展

目前報(bào)道的NHPI的合成方法有如下幾種:

(1)苯酐與乙基-3-硫代卡巴腙溴化物在乙酸中反應(yīng)，然后再與水合肼反應(yīng)得到NHPI，由于乙基-3-硫代卡巴腙溴化物比較昂貴，而且反應(yīng)步驟多，導(dǎo)致產(chǎn)率普遍較低只有60%，副產(chǎn)物很多，而且還會(huì)產(chǎn)生大量廢水[4]。

(2)苯酐與羥胺在堿性條件下反應(yīng)，目前制備NHPI多采用該種方法，如劉建國(guó)等人，用甲醇作溶劑，在甲醇鈉催化下制備NHPI，收率為84%[5]，不過該方案仍存在許多急需解決的問題，因?yàn)榉磻?yīng)需要堿性水溶液，或者是甲醇或二氧六環(huán)[6]等水溶性有機(jī)溶劑，產(chǎn)物的分離與溶劑回收困難。

2 NHPI合成實(shí)驗(yàn)

鑒于傳統(tǒng)工藝中存在的諸多缺點(diǎn)，本公司設(shè)計(jì)了如下工藝條件，完美的解決了合成中存在的諸多問題。

本工藝雖然同樣采用苯酐和鹽酸羥胺為主要原料，但是將反應(yīng)溶劑替換為乙酸鈉-乙酸的有機(jī)鹽反應(yīng)體系。方程式如下：

2.1 試劑與儀器

試劑：苯酐，鹽酸羥胺，冰醋酸，去離子水，乙酸鈉。

儀器：SC-15超級(jí)數(shù)控恒溫槽，SHB-ⅢA型真空泵，876-1型真空干燥箱，UV-7504紫外可見分光光度計(jì)，Nicolet3800紅外吸收光譜儀，JSHW2000A元素分析儀，熔點(diǎn)儀。

2.2 基本操作步驟

向500 mL三頸圓底燒瓶中加入定量的去離子水，乙酸鈉，鹽酸羥胺，攪拌溶解，待完全溶解后待用，將定量的苯酐和冰醋酸投入500 mL三頸圓底燒瓶中，攪拌升溫溶解，待完全溶解后，將溶解的去離子水，乙酸鈉，鹽酸羥胺溶液，緩慢滴加入反應(yīng)液中，0.5 h滴加完畢，滴加完畢后，控制反應(yīng)溫度進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，抽濾，降溫結(jié)晶，過濾，濾餅經(jīng)水洗，真空干燥后，得產(chǎn)物為淡黃色針狀晶體，并通過紅外光譜，元素分析和熔點(diǎn)儀進(jìn)行檢測(cè)。

2.3 工藝條件的優(yōu)化

在有機(jī)鹽體系中合成NHPI的影響因素主要有反應(yīng)物配比，反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間，因此我們通過單因素控制實(shí)驗(yàn)逐項(xiàng)進(jìn)行優(yōu)化，從而確定較優(yōu)的合成條件。

2.3.1 反應(yīng)物摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響

首先我們對(duì)苯酐與鹽酸羥胺的摩爾比進(jìn)行研究，因此我們固定反應(yīng)溫度為55℃，反應(yīng)時(shí)間為1.5 h，相關(guān)數(shù)據(jù)見表1。

表1 反應(yīng)物配比對(duì)收率的影響

通過實(shí)驗(yàn)我們得到如下結(jié)果：當(dāng)苯酐與鹽酸羥胺的摩爾比為1.4時(shí)，反應(yīng)收率最高，可達(dá)92%?？赡茉蚴?，在此摩爾比下鹽酸羥胺略微過量，促進(jìn)了反應(yīng)正向進(jìn)行，隨著鹽酸羥胺量的增加，反應(yīng)收率趨于平緩。為了節(jié)約資源，故選擇苯酐與鹽酸羥胺的摩爾比為1:1.4，此時(shí)收率為92%。

2.3.2 反應(yīng)溫度對(duì)于產(chǎn)率的影響

隨后我們需要確定該反應(yīng)的最佳溫度，我們?cè)诜磻?yīng)物最佳配比的條件下，固定反應(yīng)時(shí)間為1.5 h實(shí)驗(yàn)不同溫度下反應(yīng)的收率，見表2。

表2 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

我們可以看出，從50℃開始反應(yīng)收率顯著地提高，當(dāng)溫度超過60℃時(shí)，反應(yīng)收率開始下降，可能是由于高溫促使了副反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致原料損失，收率下降，故確定最佳反應(yīng)溫度為55℃。

2.3.3 反應(yīng)時(shí)間的影響

通過實(shí)驗(yàn)研究，反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響不大，在最佳溫度反應(yīng)達(dá)到所需的溫度后，只要完全反應(yīng)后，收率就趨于平緩，但反應(yīng)較長(zhǎng)，副反應(yīng)增多，收率略有下降，從下圖結(jié)果看1.5 h為最佳反應(yīng)時(shí)間。

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

2.4 最佳反應(yīng)條件

經(jīng)過試驗(yàn)，我們確定了最佳反應(yīng)的條件為苯酐：鹽酸羥胺摩爾比為1:1.4，在55℃下反應(yīng)1.5 h，收率為92%。

3 結(jié)果討論與展望

綜上所述，我們通過實(shí)驗(yàn)在有機(jī)鹽體系中合成了N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，并優(yōu)化了條件，使得收率提高到92%，并應(yīng)用于生產(chǎn)。用可回收的醋酸鈉-醋酸溶液成功的替代了有機(jī)溶劑以及堿液，解決了傳統(tǒng)合成工藝，產(chǎn)率低，堿性廢液多的弊端，降低了生產(chǎn)成本成本，具有重大的意義與深遠(yuǎn)的影響。

[1]朱冰春,王宇光,曹東華,等.N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的合成與應(yīng)用[J].浙江化工,2004,35(4):5-6.

[2]梁艦,李建章,周波,等.N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NHPI)用于有機(jī)氧化反應(yīng)的研究進(jìn)展 [J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2004,16(5):597-600.

[3]Francesco,R，Carlo P.Free radical functionalizatio n organic compounds catalyzed by N-hydroxyphthalimide[J].Chem.Rev.2007,107(9):3800-3842.

[4]Galewicz K.Reaction of phthalic anhydride with ethyl 3-thiosarbazinate[J].Acta.Pol.Pharm.,1992,49(1-2):71-4.

[5]劉建國(guó),劉和平.N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的簡(jiǎn)便合成[J].廣東化工，2012,39(4):49-50.

[6]付時(shí)雨,余惠生,詹懷宇.N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的合成方法:CN,1239715A[P].1999-12-29.