張 鑫，周 亮，王明媚，衛(wèi)晉菲，王心慧，劉皈陽（解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048）

腎病綜合征是一種常見的慢性腎臟病，需要長期使用激素以及免疫抑制劑治療[1]，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)免疫力低下，甚至出現(xiàn)肺部的機會感染，如巨細胞病毒（CMV）肺炎、肺孢子菌（PCP）肺炎等。腎功能不全需長期使用免疫抑制劑的患者，由于體液免疫和細胞免疫功能均受到損害，感染的危險性遠高于普通人群[2]。免疫功能低下宿主并發(fā)巨細胞病毒肺炎患者的病情進展迅猛，往往在短期內(nèi)發(fā)展為急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合征及多器官功能衰竭[3-4]，除藥物治療外，需要呼吸機及血液透析支持。血液透析合并肺部感染患者的藥物選擇、給藥劑量、給藥方式等與腎功能正常的患者有差異，本文主要介紹臨床藥師對1例血液透析合并巨細胞病毒肺炎患者的藥學(xué)監(jiān)護實踐，并對其藥物治療過程中的經(jīng)驗進行分析總結(jié)，以期為開展此類患者的藥學(xué)監(jiān)護提供參考。

1 病例概況

患者，男性，65歲，2011年8月因顏面及雙下肢浮腫，伴有腹脹及食欲下降，無肉眼血尿，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白3+，血清白蛋白19.6 g·L-1，未行特殊治療。后于2011年8月20日就診于我院腎內(nèi)科，查血清白蛋白15.5 g·L-1，總膽固醇11.5 mmol·L-1，甘油三酯2.07 mmol·L-1，24 h尿蛋白定量14.24 g，Ccr 58.7 mL·min-1；B超示：左腎11.1 cm×6.4 cm，右腎9.7 cm×6.0 cm，診斷為腎病綜合征，于8月23日行腎穿刺檢查，病理示：膜性腎?、蚱诎榧毙孕」荛g質(zhì)病變，予以甲潑尼龍40 mg qd、嗎替麥考酚酯 0.75 g bid治療。10月7日復(fù)查血清白蛋白20.8 g·L-1，24 h尿蛋白定量10.32 g，將嗎替麥考酚酯改為環(huán)孢素75 mg bid治療，甲潑尼龍減量至32 mg qd；2011年11月，患者因肺部感染再次就診于我院腎內(nèi)科，伴浮腫、腹脹，行腎圖示GFR 47.11 mL·min-1，ALB 20.3 g·L-1，給予抗感染、補蛋白、利尿等對癥治療，將環(huán)孢素調(diào)整為50 mg bid，甲強龍減量至24 mg qd出院。出院后患者胸悶、腹脹、浮腫癥狀加重，2011年12月就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，應(yīng)用血漿、白蛋白等藥物擴容利尿?qū)ΠY治療，并于右側(cè)鎖骨下靜脈置管行血液透析4次，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，后因?qū)Ч軆?nèi)血栓形成拔除導(dǎo)管，并于2012年2月11日自行停用環(huán)孢素。2012年3月29日患者于外院行右側(cè)股靜脈置管，間斷行血液透析治療3次，仍感胸悶、腹脹，4月18日因“尿檢異常8月余，胸悶、氣短4月”入我院腎內(nèi)科。

入院查體：T 37.0 ℃，P 90次·min-1，R 20次·min-1。貧血貌，顏面及雙眼瞼無浮腫。雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕啰音，腹膨隆，無壓痛，移動性濁音陽性。雙下肢凹陷性浮腫。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC 18.89×109·L-1，N 96.0%，L 1.7%，Hb 68 g·L-1，PLT 106×109·L-1。血生化：BUN 21.0 mmol·L-1，Cr 443.2 μmol·L-1，K+3.49 mmol·L-1，Na+133 mmol·L-1，Cl-105 mmol·L-1，Ca2+1.96 mmol·L-1，CO2CP 21.6 mmol·L-1，ALB 13.7 g·L-1，CRP 19 mg·L-1，BNP 5814 pg·mL-1。計算GFR = 11.3 mL·min-1。

入院診斷：（1）慢性腎功能不全（腎衰竭期）腎性貧血電解質(zhì)紊亂代謝性酸中毒；（2）慢性腎臟?。–KD）5期；（3）膜性腎?。á蚱冢?；（4）慢性小管間質(zhì)病變；（5）腎病綜合征；（6）高血壓3級（極高危）；（7）肺部感染；（8）冠心病；（9）心功能不全 心功能Ⅲ級；（10）外周動脈粥樣硬化；（11）慢性淺表性胃炎；（12）醫(yī)源性糖尿??；（13）右側(cè)股靜脈臨時導(dǎo)管置入術(shù)后導(dǎo)管感染？

2 主要治療經(jīng)過

患者胸悶、憋喘伴全身浮腫，檢查示嚴(yán)重低蛋白血癥（ALB 13.7 g·L-1），給予補蛋白、利尿等對癥處理后無改善，于4月21日行右側(cè)頸內(nèi)靜脈置管行血液透析治療，透析后胸悶、憋喘癥狀明顯好轉(zhuǎn)?；颊呷朐簳r咳嗽、咳痰，發(fā)熱，血常規(guī)高，胸片示雙肺感染，考慮肺部感染，股靜脈置管感染不能除外，入院后立即拔除股靜脈導(dǎo)管，留取導(dǎo)管內(nèi)血、導(dǎo)管尖端以及痰培養(yǎng)，給予萬古霉素及頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療。4月24日患者氧飽和度降低，給予面罩吸氧后氧飽和度維持在80% ～ 90%，血氣分析：pH 7.423，PO255.1 mm Hg，PCO240.3 mm Hg，SO290.0%，K+2.29 mmol·L-1。復(fù)查胸片示雙肺磨玻璃陰影，雙肺感染較前加重。轉(zhuǎn)呼吸科監(jiān)護室繼續(xù)治療。

痰培養(yǎng)結(jié)果回報：甲型鏈球菌，惡臭假單胞菌（敏感），克柔假絲酵母菌，血培養(yǎng)結(jié)果未報時，經(jīng)驗性抗感染治療予聯(lián)磺甲氧芐啶+卡泊芬凈+美羅培南+替考拉寧，氣管插管接呼吸機輔助呼吸。4月26日，外送查CMVpp65陽性（10+），予更昔洛韋聯(lián)合丙種球蛋白治療，并行支氣管鏡及肺泡灌洗，灌洗液送檢查PCP陰性，遂停用聯(lián)磺甲氧芐啶。5月1日患者出現(xiàn)腹瀉，5月3日腹瀉癥狀無緩解且顏色加重，便潛血弱陽性，遂將美羅培南（0.5 g，iv）的給藥頻次從q 6 h調(diào)整為q 8 h。藥物調(diào)整后，患者消化道出血好轉(zhuǎn)，但大便次數(shù)仍較多，5月6日停用替考拉寧。5月8日復(fù)查胸片提示肺部感染較前好轉(zhuǎn)，停用卡泊芬凈，脫機鍛煉后拔出氣管插管，繼續(xù)無創(chuàng)輔助呼吸，消化道癥狀逐漸緩解。2012年5月16日患者肺部感染治療好轉(zhuǎn)，要求出院，院外繼續(xù)規(guī)律透析。

3 藥學(xué)監(jiān)護

3.1 血液透析合并肺部感染患者初始治療方案的選擇

本例患者為老年男性，既往診斷為腎病綜合征、膜性腎病，給予激素及免疫抑制劑治療。入腎內(nèi)科后給予萬古霉素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦，治療效果欠佳。入呼吸科監(jiān)護室后，考慮患者長期口服激素，細菌、真菌、PCP、CMV肺炎均不能除外，治療方案調(diào)整為聯(lián)磺甲氧芐啶+卡泊芬凈+美羅培南+替考拉寧，抗菌譜覆蓋G+菌、G-菌、PCP、真菌等。

有研究[5]表明，免疫抑制劑治療慢性腎病并發(fā)重癥肺炎患者的病原菌特點為：G-桿菌占66.6%，以銅綠假單孢菌、不動桿菌等為主；G+球菌占16.7%，以金黃色葡萄球菌為主；機會感染明顯增加，真菌感染占5.6%，CMV占11.1%。另外，肺孢子菌感染也需考慮[2]。

規(guī)律透析患者抗生素的選擇除了考慮抗菌譜之外，還應(yīng)重點關(guān)注藥物的劑量、腎臟毒性、透析對藥物的影響等。針對耐藥的G+球菌，可選擇的藥物有萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧?？紤]到該患者既往使用萬古霉素效果欠佳，且該藥腎毒性較大；利奈唑胺對陽性球菌效果較好，但患者入院時血小板偏低，透析時常規(guī)使用抗凝藥物，利奈唑胺有骨髓抑制的風(fēng)險；最終選擇替考拉寧，其半衰期長且不能被血透清除，血液透析者的劑量應(yīng)為常規(guī)劑量的三分之一。該患者前三天給予負荷劑量0.4 g qd，3 d后改為0.4 g q 72 h，選藥及劑量均合理。

聯(lián)磺甲氧芐啶不推薦用于血液透析患者[6]，如需使用時，應(yīng)給予5 ～ 10 mg·kg-1·d-1[按甲氧芐啶（TMP）計算]。該患者使用劑量為2片，每日4次，每日TMP總劑量為640 mg，劑量合理（患者體質(zhì)量76 kg）。針對G-菌選擇美羅培南，腎功能低下時，該藥在尿中的排泄速度變慢，血中消除時間延長。因此，對于肌酐清除率小于50 mL·min-1的嚴(yán)重腎功能障礙的患者，應(yīng)減少給藥劑量或延長給藥間隔等。該患者的給藥方案為0.5 g q 6 h，給藥頻次偏高，藥師提示：碳青霉烯類藥物長期使用易導(dǎo)致菌群失調(diào)，可預(yù)防性使用活菌制劑，另外，需注意藥物對殘余腎功能的影響，避免蓄積毒性?？ú捶覂魺o需根據(jù)腎臟受損情況調(diào)整劑量。所有抗菌藥物盡量選擇透析后1 h給藥，每日多次給藥則選擇在透析前2 h、透析后1 h分別給藥。

3.2 CMV肺炎的治療

本例患者有長期服用免疫抑制劑史，入院后病情迅速進展，符合CMV肺炎的臨床特點。CMVpp65抗原檢測靈敏性和特異度都很高，是CMV肺炎早期診斷的重要方法和依據(jù)[7]。目前，CMV肺炎多選擇更昔洛韋聯(lián)合丙種球蛋白的治療方案，前者可以有效抑制CMV的復(fù)制，后者有助于提高機體免疫力，增強抗感染能力，縮短病程，降低CMV相關(guān)病死率。侵襲性CMV疾病的治療標(biāo)準(zhǔn)是靜脈應(yīng)用更昔洛韋2 ～ 3周（5 mg·kg-1，每日2 ～ 3次，根據(jù)腎功能調(diào)整用量），直到CMV定量檢測陰性[3]。

更昔洛韋的主要排泄途徑是通過腎小球濾過和主動的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泄，血液透析可減少大約50%的血漿濃度，因此，對于腎功能不全患者，參照表1推薦劑量和用藥間隔的調(diào)整（參考藥品說明書）：

表1 腎功能不全患者更昔洛韋的劑量調(diào)整Tab 1 Dose titration of ganciclovir in the patients with renal insufficiency

該患者規(guī)律透析，每周3次，每次透析后給予更昔洛韋1.25 mg·kg-1，患者體質(zhì)量76 kg，給藥劑量應(yīng)為0.1 g，而患者的實際醫(yī)囑為0.25 g q 12 h，劑量偏大。經(jīng)與醫(yī)生溝通后，醫(yī)生認為患者持續(xù)呼吸衰竭，病情較重，透析后肌酐清除率較入院時有一定改善（見表2），且每日有600 ～ 900 mL尿量，按照說明書推薦的透析給藥劑量無法保證有效的治療濃度，暫按照正常劑量用藥，規(guī)律透析維持腎功能。藥師提示：該例患者為慢性腎功能不全（腎衰竭期），大劑量更昔洛韋可能加速患者腎功能惡化，用藥期間應(yīng)定期復(fù)查血清肌酐，如有明顯增高趨勢應(yīng)考慮減量或停藥；另外，更昔洛韋可能引起骨髓抑制，應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)進行全血細胞計數(shù)和血小板計數(shù)。

5月10日，患者感染明顯控制，更昔洛韋已使用2周，血小板一直處于較低水平，醫(yī)生考慮針對CMV肺炎療程已足夠，暫停使用更昔洛韋。藥師提示：在抗CMV治療時一定要注意足量、足夠療程[8]，更昔洛韋初始治療2 ～ 3周后需再給予維持量，根據(jù)CMV監(jiān)測情況決定抗病毒治療療程，在癥狀消失或體溫正常1周，CMV檢測陰性后停藥較為妥當(dāng)。因本病治療后的復(fù)發(fā)率較高，達20% ～ 60%[9]，停藥后仍應(yīng)定期監(jiān)測CMV，必要時給予更昔洛韋口服防止復(fù)發(fā)。5月11日復(fù)查WBC 6.41×109·L-1，N 6.23×109·L-1，PLT 180×109·L-1，再次給予更昔洛韋鞏固治療，但由于患者出現(xiàn)急性全血細胞減少（5月12日PLT 33×109·L-1），5月13日給予停藥，后復(fù)查CMVpp65陰性，未再次使用更昔洛韋。

表2 患者的血清肌酐及肌酐清除率Tab 2 Serum creatinine and creatinine clearance rate of the patient

3.3 藥物相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)測

3.3.1 抗菌藥物引起腹瀉及消化道出血 多種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用會抑制腸道正常菌群致菌群失調(diào)，并損傷腸黏膜屏障導(dǎo)致腹瀉及消化道出血。幾乎所有抗生素均可誘發(fā)抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD），引起AAD的抗生素主要有頭孢菌素類、酶抑制劑類、喹諾酮類、碳青霉烯類等，特別是碳青霉烯類與第三代頭孢菌素，加強了對腸道厭氧菌群的抗菌作用，造成腸道內(nèi)環(huán)境紊亂，而引起AAD[10]?？诜⑸鷳B(tài)制劑對AAD有預(yù)防和治療作用[11]?；颊呷牒粑票O(jiān)護室后已預(yù)防使用微生態(tài)制劑，但由于多種抗菌藥物聯(lián)合使用仍出現(xiàn)AAD，將美羅培南0.5 g q 6 h調(diào)整為0.5 g q 8 h。藥物調(diào)整后，患者消化道出血好轉(zhuǎn)，但大便次數(shù)仍較多，5月6日先后停用替考拉寧和卡泊芬凈后，消化道癥狀逐漸緩解。

3.3.2 更昔洛韋致全血細胞減少 更昔洛韋最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制，表現(xiàn)為中性粒細胞和PLT減少，約有40%的患者出現(xiàn)中性粒細胞減少，多半發(fā)生在用藥后1 ～ 2周，?？赡孓D(zhuǎn)，但也有可能遷延甚至不逆轉(zhuǎn)[12]。該患者入院時有感染，WBC、N偏高，PLT在正常范圍但偏低，轉(zhuǎn)入呼吸科后使用大劑量更昔洛韋治療CMV肺炎，每日復(fù)查PLT波動在（57 ～ 92）×109·L-1，無明顯變化趨勢，5月10日停用更昔洛韋，5月11日復(fù)查PLT 180×109·L-1，恢復(fù)正常范圍，再次給予更昔洛韋鞏固治療，5月12日復(fù)查全血細胞降低（WBC 3.7×109·L-1，N 3.1×109·L-1，PLT 33×109·L-1），立即停用更昔洛韋，并予輸注血小板對癥治療。5月14日復(fù)查WBC 3.2×109·L-1，N 2.8×109·L-1，PLT 64×109·L-1，較前略有升高，患者要求出院，院外復(fù)查。

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