曾 艷，劉立麗，閆素英（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053）

丙戊酸鈉（sodium valproate, VPA）是廣譜抗癲癇藥物，是新診斷特發(fā)性全面性癲癇的一線藥物且唯一的首選藥物。它是與其他藥物聯(lián)合治療特發(fā)性全面性癲癇的首選藥物，也可用于癥狀性部分性癲癇的藥物治療[1]。丙戊酸鈉治療癲癇的有效濃度范圍是50 ～ 100 μg·mL-1，超過100 μg·mL-1常被視作中毒濃度，部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)將丙戊酸鈉＞ 100 μg·mL-1定為血藥濃度檢測危急值。但是丙戊酸鈉血清濃度超過100 μg·mL-1時(shí)，患者是否就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，達(dá)到所謂的中毒呢？由于肝臟毒性和血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)是丙戊酸鈉主要的不良反應(yīng)，且文獻(xiàn)報(bào)道其與藥物劑量相關(guān)，本文通過回顧性分析癲癇患者丙戊酸鈉血清濃度接近或超過有效濃度范圍高限患者的同期肝功能及血常規(guī)檢查的各項(xiàng)重要指標(biāo)，了解丙戊酸鈉血清濃度水平較高時(shí)，患者肝功能及血液系統(tǒng)的情況，為丙戊酸鈉的安全應(yīng)用提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究選擇診斷為癲癇，口服丙戊酸鈉，2011年1月1日- 2012年10月30日在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院監(jiān)測丙戊酸鈉血清濃度（規(guī)律服藥1周以上，晨起用藥前抽靜脈血測定），結(jié)果＞ 90 μg·mL-1的患者為研究對(duì)象。

1.2 藥品、試劑與儀器

丙戊酸鈉糖衣片（規(guī)格：0.2 g/片，湖南省湘中制藥有限公司）；丙戊酸鈉緩釋片（德巴金緩釋片，規(guī)格：0.5 g/片，杭州賽諾菲民生制藥有限公司）；丙戊酸鈉糖漿（德巴金糖漿，規(guī)格：12 g：300 mL，杭州賽諾菲民生制藥有限公司）。

AxSYM-雅培全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)（美國雅培公司）；丙戊酸檢測試劑盒（美國雅培公司）。

1.3 方法

回顧性收集研究對(duì)象的年齡、性別、丙戊酸鈉用法用量等一般性資料及同期肝功能、血常規(guī)的各項(xiàng)重要指標(biāo)。肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、乳酸脫氫酶（LDH）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）；血常規(guī)指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEUT）、中性粒細(xì)胞百分率計(jì)數(shù)（NEUT%）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、紅細(xì)胞壓積（HCT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT），進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

剔除在測定丙戊酸鈉濃度同期未進(jìn)行肝腎功能、血常規(guī)檢查，其他數(shù)據(jù)缺失或合并其他可能影響肝功能、血常規(guī)疾病者。使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共70名患者納入研究，其中，男性43名，女性27名，年齡5 ～ 78歲，丙戊酸鈉的劑量為7.1 ～ 51.3 mg·kg-1，其中19名患者日劑量＞ 30 mg·kg-1；丙戊酸鈉血清濃度為90.7 ～ 159.9 μg·mL-1；34名患者單用丙戊酸鈉治療癲癇，36名患者聯(lián)用其他抗癲癇藥物。大部分患者未述明顯不適，18.6%（13/70）的患者主訴出現(xiàn)惡心、頭暈、嗜睡、手顫抖、反應(yīng)遲鈍等不適癥狀。將70名患者按血清濃度值分成3組，具體見表1。

表1 患者的一般資料Tab 1 Characteristics of patients with valproate serum concentrations above 90 μg·mL-1

2.2 肝功能及血常規(guī)指標(biāo)的異常情況

2.2.1 肝功能 34.8%（24/69）的患者肝功能指標(biāo)出現(xiàn)異常，其中20例患者屬于肝酶的輕度增高（低于正常范圍上限的2倍），1例GGT超過正常范圍的2倍且合并ALT、AST值高于正常范圍，1例白蛋白低于正常范圍，膽紅素均未見異常。肝功能各項(xiàng)指標(biāo)的異常情況按血藥濃度水平分組情況見表2，丙戊酸鈉血藥濃度90 ～ 100 μg·mL-1組、100 ～ 120 μg·mL-1組和120 ～160 μg·mL-1組肝功能指標(biāo)出現(xiàn)異常的比例未見顯著性差異（χ2檢驗(yàn)，P＞ 0.05）。

2.2.2 血常規(guī) 63.5%（33/52）的患者血常規(guī)指標(biāo)出現(xiàn)異常，其中3例白細(xì)胞低于正常范圍，12例中性粒細(xì)胞減少（均屬于輕度減少，＞ 1.0×109·L-1），31例中性粒細(xì)胞百分比低于正常范圍；3例出現(xiàn)輕度貧血（HGB 90 ～ 110 g·L-1），4例紅細(xì)胞絕對(duì)值低于正常范圍，4例紅細(xì)胞壓積低于正常范圍；5例患者血小板數(shù)低于正常范圍，其中1例血小板數(shù)低于50×109·L-1，且同時(shí)出現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞的減少。血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)異常情況按血藥濃度水平分組情況見表3。由于血清濃度120 ～ 160 μg·mL-1組的例數(shù)過少，故將血清濃度120 ～ 160 μg·mL-1組和100 ～ 120 μg·mL-1組合并，和血清濃度90 ～ 100 μg·mL-1組對(duì)血常規(guī)指標(biāo)出現(xiàn)異常的比例進(jìn)行比較，結(jié)果未見顯著性差異（χ2檢驗(yàn)，P＞0.05）。

表2 患者肝功能指標(biāo)異常情況的分組比較. 例Tab 2 Comparison of frequency of abnormal laboratory results of liver function among three concentration groups. case

表3 患者血常規(guī)指標(biāo)異常情況的分組比較. 例Tab 3 Comparison of frequency of abnormal laboratory results of haemogram among three concentration groups. case

表4 按肝功能指標(biāo)是否異常進(jìn)行分組比較Tab 4 Comparison of characteristics of patients with and without abnormal laboratory results of liver function

表5 按血常規(guī)指標(biāo)是否異常進(jìn)行分組比較Tab 5 Comparison of characteristics of patients with and without abnormal laboratory results of haemogram

2.2.3 肝功能指標(biāo)正常及異?；颊吆脱Ｒ?guī)指標(biāo)正常及異?；颊叩囊话阗Y料的分組比較 分別將是否出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常的患者和是否血常規(guī)指標(biāo)異常的患者的年齡、性別、丙戊酸鈉劑量、丙戊酸鈉濃度等資料進(jìn)行比較，見表4、表5。肝功能指標(biāo)是否出現(xiàn)異常的兩組患者性別、年齡、丙戊酸鈉劑量、濃度、聯(lián)用其他抗癲癇藥物的比例均未見顯著性差異，血常規(guī)指標(biāo)是否出現(xiàn)異常的兩組患者性別、年齡、丙戊酸鈉劑量、濃度、聯(lián)用其他抗癲癇藥物的比例也均未見顯著性差異。計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)。

2.3 其他檢驗(yàn)指標(biāo)的異常情況

有10例出現(xiàn)其他檢驗(yàn)指標(biāo)異常，包括4例纖維蛋白原低于正常水平（1例合并血小板減少），2例血氨高于正常范圍（1例合并ALP、LDH偏高，1例未合并肝功能異常），4例葉酸水平低于正常水平。

3 討論

3.1 丙戊酸鈉的肝臟毒性及血液系統(tǒng)毒性

肝臟毒性是丙戊酸鈉納入黑框警告的一類不良反應(yīng)。根據(jù)WHO烏普薩拉國際監(jiān)測中心1963 - 2003年的ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)，按照引起致命性肝損害的例數(shù)對(duì)藥物進(jìn)行排名，丙戊酸鈉居于第三位（僅次于對(duì)乙酰氨基酚、曲格列酮）[2]。丙戊酸鈉對(duì)肝臟的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝酶（ALT、AST、LDH等）的升高，且與劑量相關(guān)，如果合并膽紅素和其他肝臟指標(biāo)的升高，往往預(yù)示著肝臟出現(xiàn)了更嚴(yán)重的問題[3]。在19個(gè)臨床試驗(yàn)中，血清轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率在0 ～ 44%，總計(jì)1197名患者的平均發(fā)病率為11%[4]。Cepelak I等[5]觀察使用丙戊酸鈉和卡馬西平的兒童癲癇患者肝酶（ALT、AST、GGT）的變化，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉主要導(dǎo)致AST升高，而卡馬西平導(dǎo)致GGT升高[5]。有關(guān)丙戊酸鈉的肝毒性的機(jī)制有較多的假說，但廣泛為大家所接受的是丙戊酸鈉的某些活性代謝物（如2-丙基-4-戊烯酸）對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性。通過體外實(shí)驗(yàn)，Ji Q等[6]發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉能顯著抑制HepG2細(xì)胞的存活，使細(xì)胞培養(yǎng)液中ALT、AST、LDH的活性增加，均存在濃度依賴關(guān)系，亦可使HepG2細(xì)胞中與脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪酸代謝相關(guān)的細(xì)胞色素P450 1 A1（CYP1A1），ATP結(jié)合的cassette轉(zhuǎn)運(yùn)體G1（ABCG1）和肉堿軟脂酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1A）的mRNA的表達(dá)水平升高，這些基因的高表達(dá)可能與丙戊酸鈉的肝毒性相關(guān)。

丙戊酸鈉對(duì)造血系統(tǒng)具有一定的抑制作用，可表現(xiàn)為血小板減少、貧血、紅細(xì)胞肥大、白細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少等。在一項(xiàng)丙戊酸鈉單藥治療癲癇的臨床研究中，約有27%的患者用藥后血小板數(shù)≤75×109·L-1，其中半數(shù)停藥后恢復(fù)正常，半數(shù)繼續(xù)治療血小板也恢復(fù)至正常[7]。常與劑量相關(guān)，高劑量時(shí)容易發(fā)生。在一項(xiàng)丙戊酸鈉單藥治療的雙盲臨床試驗(yàn)中，丙戊酸鈉高濃度組（n= 96，目標(biāo)濃度 80 ～150 μg·mL-1）發(fā)生血小板減少（PLT ＜ 75×109·mL-1）的患者為30名（31%）；低濃度組（n= 47，目標(biāo)濃度25 ～50 μg·mL-1）沒有患者發(fā)生血小板減少[8]。丙戊酸鈉導(dǎo)致血小板減少，可能與血小板生成減少或體內(nèi)產(chǎn)生了相應(yīng)的IgM抗體有關(guān)。丙戊酸鈉不僅可能引起血小板數(shù)目下降，還可減少血小板的聚集，減少纖維蛋白原等，增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)[9]。丙戊酸鈉罕有引起粒細(xì)胞缺乏或中性粒細(xì)胞減少的報(bào)道[10]。但也有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)減少的患者為26.7%（n= 45）[11]。丙戊酸鈉引起白細(xì)胞減少的機(jī)制還不明確，未能從患者體內(nèi)檢測到針對(duì)粒細(xì)胞的抗體[10]。還有研究者提出假說，丙戊酸鈉有可能減弱中性粒細(xì)胞的吞噬作用和氧化能力，降低癲癇患者的免疫能力[12]。

3.2 丙戊酸鈉高濃度的確定

對(duì)于丙戊酸鈉的血藥濃度究竟達(dá)到多高，才會(huì)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，缺乏明確統(tǒng)一的觀點(diǎn)。湖南省湘中制藥有限公司生產(chǎn)的丙戊酸鈉糖衣片的說明書中提到：“血藥濃度超過120 μg·mL-1時(shí)可出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)”，而杭州賽諾菲民生制藥有限公司生產(chǎn)的丙戊酸鈉緩釋片的說明書中提到：“如果血藥濃度水平一直維持在150 μg·mL-1以上，則需要降低劑量”。 在臨床應(yīng)用中，丙戊酸鈉治療某些特殊類型的疾病，有效濃度范圍的上限需要超過100 μg·mL-1，如某些復(fù)雜部分性發(fā)作或繼發(fā)性強(qiáng)直陣攣發(fā)作有效濃度范圍是80 ～ 150 μg·mL-1，而治療急性躁狂時(shí)的有效濃度范圍為50 ～ 125 μg·mL-1[13]。我院自開展丙戊酸鈉血清濃度監(jiān)測以來，患者血清濃度超過100 μg·mL-1均作為危急值上報(bào)臨床；血清濃度超過90 μg·mL-1時(shí)，會(huì)在報(bào)告中出現(xiàn)“警惕中毒”字樣。我院2011年1月1日- 2012年10月30日共監(jiān)測丙戊酸鈉血清濃度約3500例次，丙戊酸鈉血清濃度超過90 μg·mL-1者168例（5%），其中絕大多數(shù)濃度低于160 μg·mL-1，大部分患者未出現(xiàn)明顯中毒癥狀和嚴(yán)重不良反應(yīng)。故將丙戊酸鈉血清濃度在90 ～ 160 μg·mL-1的患者按血藥濃度分成90 ～ 100 μg·mL-1，100 ～ 120 μg·mL-1，120 ～160 μg·mL-1三組，觀察患者的肝功能與血常規(guī)的整體狀態(tài)，并進(jìn)行分組比較。

3.3 結(jié)果分析及對(duì)臨床用藥的建議

本研究中，肝功能指標(biāo)異常以GGT、AST、ALP高于正常范圍多見。臨床上，ALT和AST可作為肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)，而ALP、GGT作為膽汁淤積的指標(biāo)。但患者未發(fā)生肝臟疾病時(shí)，這些酶也可能升高，如具有酶誘導(dǎo)作用的卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平（較弱）、托吡酯（較弱）都可能會(huì)升高ALT、AST、ALP、GGT的水平。GGT、ALP對(duì)于肝臟疾病的特異性不強(qiáng)，如ALP來源于肝臟和骨骼[14]。本研究中，22例肝酶升高的患者中，有9例聯(lián)用具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥；而ALP高于正常范圍未合并其他肝酶指標(biāo)升高的4名患者年齡均小于18歲，ALP升高可能與骨骼系統(tǒng)活躍有關(guān)。本研究未觀察到肝酶升高合并PPT升高、白蛋白下降、膽紅素升高的病例，提示在這組患者中未出現(xiàn)明顯的藥物性肝損害。

2例血氨升高患者，其中1例肝功能指標(biāo)正常，且無明顯癥狀；另1例合并ALP、LDH偏高，纖維蛋白原偏低，但無明顯癥狀。血氨偏高患者，如未出現(xiàn)明顯癥狀，不需進(jìn)行處理，但如出現(xiàn)低溫、嗜睡、嘔吐、精神狀態(tài)的變化等，就需要及時(shí)停用丙戊酸鈉，接受相應(yīng)的治療[7]。

5例血小板數(shù)低于正常的患者，除2例轉(zhuǎn)歸不詳，3例PLT在（55 ～ 89）×109·L-1的患者（其中1例合并纖維蛋白原減少，1例合并紫癜），臨床均采取了審慎態(tài)度，降低了丙戊酸鈉的劑量，后血小板均恢復(fù)正常。臨床上，如PLT ＜ 20×109·L-1，可能出現(xiàn)內(nèi)臟出血，應(yīng)嚴(yán)格臥床，避免外傷[15]。

本研究中出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞百分比減少的患者分別為23.0%和42.3%，與某些文獻(xiàn)中提到的“罕見中性粒細(xì)胞減少”不符，可能與這組患者丙戊酸鈉血清濃度較高相關(guān)。本研究中9.6%的患者RBC、HGB或HCT低于正常水平，但5例患者中有4名為女性，考慮女性的生理周期可能給檢驗(yàn)指標(biāo)帶來了一定的干擾。

有1例患者癲癇發(fā)作頻率增加。丙戊酸鈉濃度過高，可造成癲癇發(fā)作，這一點(diǎn)尤其應(yīng)引起臨床注意。對(duì)于發(fā)作的癲癇患者，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測血藥濃度，再?zèng)Q定下一步的治療方案。

可能是由于納入研究的對(duì)象有限，是否出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異?；蜓Ｒ?guī)指標(biāo)異常的患者的年齡、性別、劑量、濃度等資料組間均未見顯著性差異。

3.4 本研究局限之處

本研究中丙戊酸鈉血清濃度在90 ～ 160 μg·mL-1的患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；肝功能異常的患者大部分屬于肝酶的輕度增高，且未合并臨床癥狀；血常規(guī)指標(biāo)出現(xiàn)異常的患者均屬于輕度到中度異常。所以丙戊酸鈉血清濃度 ＞ 100 μg·mL-1是否應(yīng)定義為中毒濃度或危急值還值得商榷。但是丙戊酸鈉血清濃度接近或超過100 μg·mL-1時(shí)，需要嚴(yán)密監(jiān)測其不良反應(yīng)，尤其是肝臟毒性、血小板減少、白細(xì)胞減少、血氨升高等。

本研究屬于回顧性研究，研究對(duì)象納入的例數(shù)較少，且納入病例時(shí)雖然剔除了合并其他可能影響肝功能、血常規(guī)疾病者，但缺乏用藥前的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，不能完全確定患者肝功能或血常規(guī)的異常與丙戊酸鈉用藥的相關(guān)性，故具有一定的局限性。對(duì)于高濃度丙戊酸鈉對(duì)患者肝功能和血液系統(tǒng)的影響還需要開展大樣本、前瞻性研究來進(jìn)一步提供證據(jù)。

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