杜文兵，羅遠帶，甄麗芳，黃福開，邵 杰，尚 穎，劉亞麗

偏頭痛是臨床常見的慢性神經(jīng)血管性疾患之一［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的2001年世界衛(wèi)生報告將常見疾病按健康壽命損失年進行排列，偏頭痛位列第19位，并將嚴(yán)重偏頭痛定為最致殘的慢性疾病，類同于癡呆、四肢癱瘓和嚴(yán)重精神病［1］。丙戊酸鎂是丙戊酸類抗癲癇藥，能通過提高腦內(nèi)γ－氨基丁酸的水平而發(fā)揮中樞性抑制作用，但丙戊酸鎂防治偏頭痛尚缺乏大樣本的系統(tǒng)研究。因此，有必要對丙戊酸鎂治療偏頭痛的有效性和安全性進行Meta分析，為臨床合理應(yīng)用丙戊酸鎂防治偏頭痛提供高質(zhì)量的證據(jù)。

1 資料與方法

1．1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 隨機對照試驗（RCT）。偏頭痛診斷符合Ad Hoc頭痛分類委員會標(biāo)準(zhǔn)或1988年國際頭痛協(xié)會頭痛分類委員會標(biāo)準(zhǔn)等公認(rèn)、權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)。實驗組單用丙戊酸鎂或丙戊酸鎂加安慰劑治療，0．2g／d～1．2g／d，療程3個月或12周；對照組單用偏頭痛常用治療藥物或常用治療藥物加安慰劑治療，常規(guī)劑量，療程3個月或12周。預(yù)期獲得的結(jié)局判定指標(biāo)公認(rèn)、權(quán)威，且包括丙戊酸鎂的有效性和安全性評價。

1．2 檢索策略 在 Cochrane Library、Pubmed、Medline、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)檢索平臺、知網(wǎng)數(shù)據(jù)檢索平臺和萬方數(shù)據(jù)檢索平臺檢索2012年11月之前相關(guān)文獻。

英 文 檢 索 詞：migraine、hemicrania、cephalagra、megrim、magnesium valproate和valproate magnesium；中文檢索詞：偏頭痛和丙戊酸鎂。以上檢索詞作為主題詞、自由詞，運用邏輯符、范圍算符等制定檢索式。

1．3 質(zhì)量評價和資料提取 由兩位評價員獨立進行資料檢索、質(zhì)量評價和資料提取，并交叉核對結(jié)果。采用修改后Jadad量表評價標(biāo)準(zhǔn)進行文獻質(zhì)量評價：①隨機序列產(chǎn)生情況；②隨機化隱藏情況；③盲法使用情況；④撤出與退出情況。按評價標(biāo)準(zhǔn)的滿足情況進行文獻分類，1分～3分視為低質(zhì)量文獻，4分～7分視為高質(zhì)量文獻。如遇分歧由2名評價員討論解決，必要時由第3位研究人員協(xié)助解決。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata 11．0軟件進行結(jié)果分析，以效應(yīng)量比值比（OR）作為分析統(tǒng)計量，以95%可信區(qū)間（CI）表示。使用χ2檢驗進行異質(zhì)性分析（檢驗水準(zhǔn)為α＝0．10），若實驗結(jié)果存在異質(zhì)性（P≤0．10），采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)合并分析，反之則采用隨機效應(yīng)模型。潛在的發(fā)表性偏倚采用漏斗圖（Begg秩相關(guān)檢驗和Egger線性回歸檢驗）進行分析。

2 結(jié) 果

2．1 納入文獻的特點 共檢出相關(guān)文獻24篇，其中兩篇未獲得原文。經(jīng)初步篩選，排除11篇未獲原文、綜述、重復(fù)、非臨床及研究目的與本研究無關(guān)的文獻；經(jīng)閱讀全文排除5篇實驗組未單用丙戊酸鎂或丙戊酸鎂加安慰劑治療，3篇未使用隨機分組方法，1篇未設(shè)置對照組的文獻。最終4篇文獻納入本研究，全部為中文文獻。

符合要求的4篇文獻共納入患者331例，男110例，女221例，實驗組188例，對照組143例，患者的年齡、性別和偏頭痛發(fā)作特點等基線資料都具有可比性。4篇文獻中1篇采用Ad Hoc頭痛分類委員會診斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇采用1988年國際頭痛協(xié)會頭痛分類委員會診斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇采用Ad Hoc頭痛分類委員會診斷標(biāo)準(zhǔn)和1988年國際頭痛協(xié)會頭痛分類委員會診斷標(biāo)準(zhǔn)，還有1篇采用《神經(jīng)病學(xué)》教材所載的診斷標(biāo)準(zhǔn)。4篇文獻中實驗組3篇單用丙戊酸鎂治療，1篇采用丙戊酸鎂加安慰劑治療；對照組兩篇單用苯噻啶治療，1篇采用苯噻啶加安慰劑治療，還有1篇采用吲哚辛片治療。4篇文獻中兩篇結(jié)局判定指標(biāo)相同（基本控制、顯效、有效和無效），1篇結(jié)局判定指標(biāo)采用治愈和無效判定，還有1篇采用頭痛指數(shù)、每月發(fā)作頻度和發(fā)作持續(xù)時間判定治療前后及實驗組和對照組之間的療效。4篇文獻中3篇報道了實驗組和對照組各種不同程度的副作用及具體的例數(shù)，1篇未提及副作用。納入文獻的特點見表1。

2．2 納入文獻的質(zhì)量 4篇文獻中所進行的4項研究都在國內(nèi)進行，其中1篇采用了多中心協(xié)作研究；4篇文獻中1篇說明用計算機產(chǎn)生隨機數(shù)字，3篇未描述隨機分配的方法；4篇文獻是否采用隨機化隱藏不清楚；4篇文獻中1篇盲法恰當(dāng)，采用了完全一致的安慰劑片方法，3篇盲法不恰當(dāng)；4篇文獻中1篇提到有18例患者退出實驗，并描述了具體理由，3篇未提及撤出或退出的患者或理由；按照修改后Jadad量表評價標(biāo)準(zhǔn)，4篇文獻中3篇屬于低質(zhì)量文獻，1篇屬于高質(zhì)量文獻。納入文獻的質(zhì)量評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2．3 有效性和安全性分析

2．3．1 有效性分析 4篇文獻中1篇療效判定指標(biāo)為計量資料，分別報道了實驗組和對照組治療前及治療后1個月、2個月、3個月頭痛指數(shù)、每月發(fā)作頻度、發(fā)作持續(xù)時間，實驗組治療1個月、2個月、3個月頭痛指數(shù)與治療前和對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)意義，實驗組治療2個月、3個月每月發(fā)作頻度和發(fā)作持續(xù)時間與治療前和對照組比較均有統(tǒng)計學(xué)意義；3篇療效判定指標(biāo)為計數(shù)資料，以總有效率和無效率為評價指標(biāo)作Meta分析。Meta分析：異質(zhì)性檢驗χ2＝4．90，P＝0．086，I2＝59．2%，具有異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型；結(jié)果示實驗組和對照組的療效比較無 統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝1．794，95%CI（0．343，9．374），Z＝0．69，P＝0．488］；發(fā)表性偏倚檢驗，Begg秩相關(guān)檢驗Z＝1．04，P＝0．296，Egger線性回歸檢驗t＝－3．76，P＝0．165，表明不存在發(fā)表性偏倚。丙戊酸鎂治療偏頭痛有效性的Meta分析結(jié)果見表2。

表2 丙戊酸鎂治療偏頭痛有效性的Meta分析結(jié)果

2．3．2 安全性分析 4篇文獻中1篇未提及副作用，3篇的副作用報道結(jié)果采用計數(shù)資料，Meta分析：異質(zhì)性檢驗χ2＝0．81，P＝0．667，I2＝0．0%，沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果示實驗組和對照組的副作用無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0．697，95%CI（0．405，1．198），Z＝1．31，P＝0．192］；發(fā)表性偏倚檢驗，Begg秩相關(guān)檢驗Z＝1．04，P＝0．296，Egger線性回歸檢驗T＝－2．31，P＝0．260，表明不存在發(fā)表性偏倚。丙戊酸鎂治療偏頭痛安全性的Meta分析結(jié)果見表3。

表3 丙戊酸鎂治療偏頭痛安全性的Meta分析結(jié)果

3 討 論

所納入的4篇文獻療效判定指標(biāo)不一致，1篇采用計量資料，結(jié)果顯示丙戊酸鎂治療偏頭痛的療效優(yōu)于對照組；3篇采用計數(shù)資料，Meta分析結(jié)果顯示丙戊酸鎂治療偏頭痛的療效與對照組比較統(tǒng)計學(xué)意義。綜合4篇文獻，說明丙戊酸鎂能夠有效治療偏頭痛。所納入4篇文獻中1篇未提及副作用，3篇副作用采用計數(shù)資料，Meta分析結(jié)果顯示丙戊酸鎂治療偏頭痛的副作用與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)意義。

所納入的4篇文獻綜合分析結(jié)果顯示，丙戊酸鎂能夠有效治療偏頭痛且安全性較好，但是還存在諸多不足之處。所納入的4篇文獻大多研究質(zhì)量較低，且多為小樣本研究；大多未描述如何進行隨機分組及隱藏，可能導(dǎo)致較大的選擇性偏倚；大多未采用盲法，可能導(dǎo)致較大的測量及報告偏倚；大多未報告失訪人數(shù)和失訪原因，不能評估失訪偏倚；納入的文獻數(shù)量有限，不能進行敏感性分析以確定分析結(jié)果的可信度。因此，目前說明丙戊酸鎂治療偏頭痛有效性和安全性的證據(jù)還不夠充分，尚需進行設(shè)計合理，執(zhí)行嚴(yán)格、多中心、大樣本、隨機雙盲對照試驗以便更準(zhǔn)確全面的對丙戊酸鎂治療偏頭痛的有效性和安全性進行評估。

［1］ Goadsby PJ．Recent advances in the diagnosis and management of migraine［J］．BMJ，2006，332（7532）：25－29．

［2］ 于法彥，周增杰，王玉鳳，等．丙戊酸鎂與苯噻啶對偏頭痛的療效比較［J］．新藥與臨床，1996，15（6）：347－348．

［3］ 蘭慶榜，楊誠．丙戊酸鎂治療偏頭痛臨床觀察［J］．右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1999，21（4）：639．

［4］ 陸森．丙戊酸鎂防治偏頭痛51例［J］．醫(yī)藥導(dǎo)報，2000，19（4）：343．

［5］ 楊曉蘇，楊期東，譚利民，等．丙戊酸鎂防治偏頭痛的隨機雙盲對照研究［J］．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2005，25（7）：649－651．