麻遠(yuǎn)

(清華大學(xué)化學(xué)系 北京 100084)

在目前的國(guó)內(nèi)本科生有機(jī)化學(xué)教材中，對(duì)于伯醇氧化為醛的反應(yīng),大多只是介紹了金屬氧化物試劑，如三氧化鉻-雙吡啶絡(luò)合物(Sarrett試劑)，氯鉻酸吡啶鹽(pyridinium chlorochromate,PCC)，重鉻酸吡啶鹽(pyridinium dichromate,PDC)，新制MnO2。只有邢其毅、高占先和古練權(quán)等主編的少數(shù)幾本有機(jī)化學(xué)教材介紹了部分DMSO-活化試劑體系，如Pfitzner-Moffatt氧化和Swern氧化[1-3]。

由于鉻氧化物毒性大，近年來在有機(jī)合成中廣泛使用的醇羥基氧化反應(yīng)正是DMSO-活化試劑體系，其中代表性的活化試劑為草酰氯(即Swern氧化反應(yīng))，其他常用的DMSO類氧化反應(yīng)還包括Corey-Kim氧化，Parikh-Doering氧化和Pfitzner-Moffatt氧化[4]。

1 Swern 氧化反應(yīng)的實(shí)例和機(jī)理

Swern 氧化反應(yīng)的實(shí)例見圖1。

圖1 Swern氧化反應(yīng)的實(shí)例

1978年，Swern等人對(duì)多種含羥基的底物進(jìn)行氧化反應(yīng)比較，發(fā)現(xiàn)DMSO-草酰氯是活性最好的試劑，反應(yīng)速率快，收率高于DMSO-三氟乙酸酐、DMSO-三氧化硫-吡啶以及氯鉻酸吡啶鹽試劑[5]，原料中的雙鍵不受影響，某些含有三鍵的伯醇也可以被氧化為相應(yīng)的醛，因而在有機(jī)合成中逐漸成為該類反應(yīng)的首選試劑。Swern氧化反應(yīng)使用DMSO和新蒸的草酰氯，以二氯甲烷作為溶劑，由于中間體二甲基氯锍鹽(CH3)2S+Cl在-20℃以上會(huì)部分發(fā)生分解，反應(yīng)需要在低溫進(jìn)行，一般選擇在-50～-60℃反應(yīng)，但如果原料醇在低溫下難以溶解，也可以適當(dāng)提高溫度。三乙胺是最常使用的堿，但根據(jù)需要，也可以使用二異丙基乙基胺等大位阻堿，或使用N-甲基嗎啉等較弱的堿代替三乙胺來提高收率。

例如：對(duì)于將長(zhǎng)鏈的1-十四醇氧化為十四醛的反應(yīng)，如果醇的量為1mol，使用1.5mol的氯鉻酸吡啶鹽(PCC)作為氧化劑，以CH2Cl2作為溶劑,在室溫(約25℃)反應(yīng)1～2h，經(jīng)后處理后產(chǎn)物的收率為69%。而在Swern氧化反應(yīng)條件下，同樣以CH2Cl2作為溶劑，使用4.8mol的DMSO和1.1mol的草酰氯，以及5.0mol的三乙胺，在-10℃下反應(yīng)15min，經(jīng)處理，收率可達(dá)到97%。

在DMSO-活化試劑反應(yīng)體系中，活化試劑的作用是使DMSO生成帶有好的離去基團(tuán)的活性中間體锍離子。在Swern氧化反應(yīng)中，該活性中間體锍鹽是二甲基氯锍鹽(1)，它是由DMSO及草酰氯經(jīng)兩次取代反應(yīng)生成的。之后加入底物醇進(jìn)攻活性中間體(1)，發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體烷氧基锍鹽(2)(圖2)。

圖2 Swern氧化中烷氧基锍鹽的生成

在三乙胺等堿性條件下，2脫去酸性較強(qiáng)的甲基上的氫得到硫葉立德中間體(3)，3進(jìn)一步脫去醇的α-H，并失去二甲硫醚后，底物醇轉(zhuǎn)化為醛(圖3)。

圖3 堿性條件下脫氫形成羰基的機(jī)理

2 其他DMSO-活化試劑氧化反應(yīng)的條件與機(jī)理

從圖3可以看出，凡是能在反應(yīng)過程中產(chǎn)生中間體1，2或3的體系，均可以通過上述機(jī)理來氧化醇羥基。其他DMSO-活化試劑體系正是通過類似途徑來進(jìn)行氧化反應(yīng)的。

Pfitzner-Moffatt氧化反應(yīng)發(fā)現(xiàn)于1963年[6]，使用試劑為DMSO-N,N′-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。由于DCC作為DMSO的活化試劑時(shí)，首先必須在酸性條件下進(jìn)行質(zhì)子化，而體系對(duì)酸的強(qiáng)度較為敏感。研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)中使用二氯乙酸、磷酸、吡啶甲磺酸鹽、吡啶磷酸鹽和吡啶三氟乙酸鹽的效果較好，反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、二氯甲烷或乙二醇二甲醚等低極性溶劑(圖4)[7]。該反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)機(jī)理為通過烷氧基硫葉立德(3)進(jìn)行脫氫(圖5)。

圖4 Pfitzner-Moffatt氧化反應(yīng)實(shí)例

圖5 Pfitzner-Moffatt氧化反應(yīng)中烷氧基硫葉立德(3)的形成機(jī)理

Pfitzner-Moffatt反應(yīng)的缺點(diǎn)是需用3倍量的DCC，而且副產(chǎn)物脲(DCU)會(huì)給分離帶來困難。常用的解決辦法是加入蘋果酸幫助除去副產(chǎn)物；也可以使用水溶性的EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)來代替DCC[8]。

Parikh-Doering氧化報(bào)道于1967年[9]，使用DMSO-三氧化硫-吡啶復(fù)合物，反應(yīng)可以在室溫進(jìn)行，但是在0～10℃的條件下反應(yīng)效果更好。由于該溫度低于DMSO的熔點(diǎn)(18.4℃)，一般使用DMSO與甲苯、1,1-二氯乙烷、THF或氯仿組成的混合溶劑(圖6)[10]。

圖6 Parikh-Doering氧化反應(yīng)實(shí)例

Parikh-Doering氧化反應(yīng)的機(jī)理也與體系中形成烷氧基锍鹽中間體(2)相關(guān)(圖7)；該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是副產(chǎn)物烷氧基甲基硫醚很少。

圖7 Parikh-Doering氧化反應(yīng)中產(chǎn)生烷氧基锍鹽(2)的機(jī)理

在1972年Corey-Kim報(bào)道的氧化反應(yīng)中，盡管沒有使用DMSO，而是使用了二甲硫醚(DMS)與N-氯代丁二酰亞胺(NCS)，但反應(yīng)活性中間體仍是類似的[11]。與Swern反應(yīng)類似，體系中首先產(chǎn)生二甲基氯锍鹽(1)，隨后接受醇羥基的進(jìn)攻得到烷氧基锍鹽(2)，然后在三乙胺的幫助下，烷氧基锍鹽脫氫完成氧化反應(yīng)。1的生成機(jī)理如圖8所示。

圖8 Corey-Kim氧化反應(yīng)中產(chǎn)生二甲基氯锍鹽(1)的機(jī)理

該反應(yīng)已在工業(yè)界得到應(yīng)用，能夠以300公斤級(jí)的規(guī)模生產(chǎn)大環(huán)內(nèi)酯抗生素Cethromycin[12]，由于中間體1易于分解，反應(yīng)時(shí)溫度應(yīng)控制在0℃以下(圖9)。

圖9 Cethromycin合成的氧化步驟

以Swern反應(yīng)為代表的DMSO-活化試劑原料簡(jiǎn)單易得，能夠在便捷條件下將伯醇氧化為醛，將仲醇氧化為酮，特別適用于含有對(duì)酸敏感的取代基的底物(如縮醛，糖基，N-Boc，TMS，TBS等)，因此，這類氧化試劑在天然產(chǎn)物和藥物的合成中得到了普遍應(yīng)用[13-18]。建議今后在本科生有機(jī)化學(xué)教學(xué)中對(duì)這類氧化試劑加以簡(jiǎn)介，以便在實(shí)際工作中對(duì)醇進(jìn)行氧化時(shí)能夠優(yōu)先考慮采用這種低毒、快捷，對(duì)環(huán)境更加友好的方法。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 邢其毅,裴偉偉,徐瑞秋,等.基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)(上冊(cè)).第3版.北京:高等教育出版社,2005

[2] 古練權(quán),汪波,黃志紓,等.有機(jī)化學(xué).北京:高等教育出版社,2008

[3] 高占先.有機(jī)化學(xué).第2版.北京:高等教育出版社,2007

[4] 胡躍飛,林國(guó)強(qiáng).現(xiàn)代有機(jī)合成反應(yīng)(第1卷) 氧化反應(yīng).北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2008

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