江 杰 李 麗 王利紅 江紅霞
最近研究顯示,10%~30%慢性乙型肝炎(CHB)患者為HBeAg陰性。與HBeAg陽(yáng)性CHB患者比,HBeAg陰性患者表現(xiàn)為ALT反復(fù)波動(dòng)或持續(xù)異常,成為慢性肝損傷和肝纖維化發(fā)生的主要致病因素[1]。目前普遍認(rèn)為,在慢性肝損傷早期階段,肝臟的病變是可逆轉(zhuǎn)的。如何有效地清除病因,阻止肝損傷繼續(xù)發(fā)展,阻斷及逆轉(zhuǎn)肝纖維化已成為慢性肝病治療中的一個(gè)關(guān)鍵性問(wèn)題[2]。大量臨床研究報(bào)道阿德福韋酯能有效地抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制,對(duì)野生株和耐藥株均有抑制作用[3、4],但其起效慢,病毒學(xué)持續(xù)應(yīng)答率低,且停藥后易反彈[5、6]。為探索聯(lián)合中藥治療HBeAg陰性CHB的療效,我們應(yīng)用安絡(luò)化纖丸聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陰性CHB,觀察了血清肝纖維化指標(biāo)的變化,現(xiàn)報(bào)告如下。
一、病例選擇 2010年10月至2012年3月在我科門診及住院的HBeAg陰性CHB患者60例,男42例,女18例,年齡28~60(38.2±9.8)歲。診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的標(biāo)準(zhǔn)[7,8]。入選條件:所有病例均為HBV DNA陽(yáng)性,ALT>正常上限值2.5倍,TBIL<85.5μmol/L,腎功能正常。排除:①近1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)干擾素和/或其他免疫調(diào)節(jié)劑治療者;②已應(yīng)用核苷類似物治療2周以上者;③人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒重疊感染者;④合并脂肪性、酒精性、藥物性、自身免疫性及遺傳代謝性肝病患者。將所選患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例,兩組病例在年齡、性別、HBV DNA水平和肝功能等方面均具有可比性(P>0.05)。
二、治療方法 兩組均給予阿德福韋酯(天津藥業(yè)研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司)10mg口服,1次/d。治療組在此基礎(chǔ)上給予安絡(luò)化纖丸(森隆藥業(yè)有限公司)6g口服,3次/d。兩組均治療52周。
三、觀察指標(biāo) 采用ELISA法檢測(cè)血清乙型肝炎病毒標(biāo)記物(英可創(chuàng)新廈門科技有限公司);采用美國(guó)AB17300實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀檢測(cè)HBV DNA(上海科華生物工程股份有限公司,檢測(cè)靈敏度為500copies/ml);采用貝克曼庫(kù)爾特AU2700全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)肝功能;采用放射免疫法檢測(cè)肝纖維化指標(biāo)(上海海軍醫(yī)學(xué)研究所);采用西門子彩超檢測(cè)肝臟門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑和脾臟厚度。
四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS1.0軟件包分別行x2檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
一、兩組患者血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率的比較 見(jiàn)表1。
表1 兩組患者血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(%)的比較
二、兩組治療前后肝纖維化標(biāo)志物變化的比較 見(jiàn)表2。
表2 兩組治療前后血清肝纖維化標(biāo)志物(±s)變化比較
表2 兩組治療前后血清肝纖維化標(biāo)志物(±s)變化比較
與對(duì)照組比,①P<0.05
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三、兩組治療前后肝功能變化的比較 見(jiàn)表3。
表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo) (U/L,±s,)變化比較
表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo) (U/L,±s,)變化比較
與對(duì)照組比,①P<0.05
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四、兩組治療前后超聲檢查指標(biāo)的比較 見(jiàn)表4。
表4 兩組治療前后超聲檢查指標(biāo)(cm,±s)比較
表4 兩組治療前后超聲檢查指標(biāo)(cm,±s)比較
與對(duì)照組比,①P<0.05
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HBeAg陰性CHB大多處于病毒低水平復(fù)制狀態(tài),且有慢性化和隱匿性的特點(diǎn),是一種間歇性活動(dòng)性慢性肝病,肝損傷伴隨其發(fā)展全過(guò)程[9]。肝纖維化是慢性肝損傷后組織修復(fù)過(guò)程中的代償反應(yīng),也是肝硬化發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)和必徑之路,其發(fā)生機(jī)理是肝細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度增生或異常沉積[10]。目前,臨床明確診斷肝纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)仍為肝組織病理學(xué)檢查,但最近大量研究證明許多血清纖維化指標(biāo)的變化與肝組織纖維化病理學(xué)變化程度和HBV DNA含量呈良好的一致性[11]。
本研究發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化指標(biāo)明顯升高。因此,選擇血清HA、LN、PC-Ⅲ和Ⅳ-C及門靜脈內(nèi)徑和脾靜脈內(nèi)徑等作為臨床評(píng)價(jià)抗肝纖維化療效的指標(biāo)實(shí)用、方便、可靠。
抗肝纖維化治療的策略包括治療原發(fā)病或去除致病因子,抑制肝臟炎癥和膠原纖維形成,促進(jìn)膠原降解等[12]。阿德福韋酯是一種單磷酸腺苷的無(wú)環(huán)核苷類似物,在細(xì)胞酶的作用下進(jìn)一步被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽,具有抗HBV活性,能抑制肝細(xì)胞炎癥,減輕壞死,但因其起效較慢,要盡快減輕肝組織炎癥壞死及纖維化,恢復(fù)肝功能,改善預(yù)后,仍有一定的局限性[13]。
近年來(lái),我國(guó)廣大中醫(yī)工作者對(duì)應(yīng)用中藥抗肝纖維化也進(jìn)行了深入的研究。中醫(yī)認(rèn)為慢性肝炎和肝硬化的臨床癥候錯(cuò)綜復(fù)雜,但其基本病機(jī)是正衰邪盛,濕熱未盡兼血瘀,肝郁脾腎氣血虛,肝郁氣滯,導(dǎo)致血瘀,徑隧阻塞,血不養(yǎng)肝,關(guān)鍵在于血瘀。血瘀表現(xiàn)在慢性肝炎患者就是肝纖維化形成。由此確立了活血化瘀,通絡(luò)養(yǎng)肝的治療理念。由地黃、三七、水蛭、地龍、牛黃等中藥組成的安絡(luò)化纖丸制劑的擬方理念正是基于此點(diǎn)[14]。有研究報(bào)道安絡(luò)化纖丸能明顯降低慢性肝炎患者血清肝纖維化指標(biāo),因而具有良好的抗肝纖維化作用及改善肝組織學(xué)病變的能力[15]。本研究顯示安絡(luò)化纖丸聯(lián)合阿德福韋酯治療30例HBeAg陰性乙型肝炎患者,其血清肝纖維化指標(biāo)、肝功能指標(biāo)和門靜脈內(nèi)徑下降明顯,均明顯優(yōu)于對(duì)照組,治療24周時(shí)HBV DNA陰轉(zhuǎn)率也優(yōu)于對(duì)照組。因此,阿德福韋酯與安絡(luò)化纖丸聯(lián)合治療HBeAg陰性CHB具有在不同層面發(fā)揮協(xié)同和優(yōu)化作用,顯著提高抗肝纖維化的治療效果。
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