潘興南 鄭聯(lián)坵

約 50%肝 細(xì)胞癌 （hepatocellular carcinoma，HCC）的新發(fā)病例來自中國[1，2]。約70%HCC患者因腫瘤大小、部位、腫瘤數(shù)目和肝功能狀況等原因無法行外科手術(shù)，故微創(chuàng)介入治療顯得尤為重要。20世紀(jì)70年代開始采用肝動(dòng)脈插管栓塞治療肝臟惡性腫瘤[3]，但由于栓塞后側(cè)支循環(huán)的建立或多重供血等因素，使腫瘤無法達(dá)到完全壞死[4]，影響了患者的預(yù)后。國內(nèi)外開展的肝動(dòng)脈插管栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合無水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）治療 HCC，可以提高患者的生存率。本研究對(duì)TACE聯(lián)合PEI治療HCC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行了Meta分析，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

資料與方法

一、檢索策略 系統(tǒng)檢索了PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫（Chinese Biomedicine literature database，CBM）和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2012年12月。檢索策略為主題詞加自由詞，檢索詞為肝細(xì)胞癌、經(jīng)皮無水乙醇注射、肝動(dòng)脈插管栓塞化療和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。選擇所有關(guān)于TACE聯(lián)合PEI治療 HCC患者的RCT論文，無論是否采用盲法。

二、研究對(duì)象 無法手術(shù)切除的HCC患者，其性別、年齡、肝功能和腫瘤分期可不相同，但要求研究中各組病人基線情況基本一致。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)診斷[5]；（2）臨床診斷根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》規(guī)定的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]或按陸再英主編[6]的第七版內(nèi)科學(xué)關(guān)于HCC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）在TACE聯(lián)合PEI之外還采用其他治療方法，如放射治療、手術(shù)治療、肝移植等；（2）存在肝外轉(zhuǎn)移的 HCC；（3）只描述了腫瘤局部療效而無生存期記錄；（4）治療前AFP水平未到達(dá)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或（和）僅報(bào)道了AFP下降率的。

三、干預(yù)措施 聯(lián)合組為TACE聯(lián)合PEI，對(duì)照組為單純TACE。

四、結(jié)局指標(biāo) 1年、2年、3年生存率；AFP下降情況和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

五、統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1軟件，檢測(cè)納入研究的異質(zhì)性。當(dāng)存在異質(zhì)性（P<0.10）時(shí)，尋找其異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析或者進(jìn)行亞組分析，反之，采用固定效應(yīng)模型，對(duì)于無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)采用描述性分析。必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析及描繪漏斗圖來了解結(jié)果的穩(wěn)定性和發(fā)表性偏倚。

結(jié)果

一、納入文獻(xiàn)及質(zhì)量評(píng)價(jià) 排除綜述、講座和譯文等后共檢索到外文文獻(xiàn)21篇和中文文獻(xiàn)70篇，排除非中文、非英文及重復(fù)文獻(xiàn)7篇，排除同時(shí)應(yīng)用其他治療方法文獻(xiàn)38篇，排除回顧性分析和非隨機(jī)對(duì)照32篇，本研究納入 14篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn) 3篇[7，8，10]，中文文獻(xiàn)11篇[9，11～20]。根據(jù)Jadad量表，通過在隨機(jī)系列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法和失訪與退出四個(gè)方面對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，其中恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)和未使用為0分，有報(bào)道失訪與退出的為1分，未報(bào)道為0分。根據(jù)jadad量表以1～3分為低質(zhì)量文章，4～7為高質(zhì)量文章，具體情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量分析

二、TACE聯(lián)合PEI與TACE治療HCC患者生存率的比較 13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共納入962例HCC患者，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)均P﹥0.10，故采用固定效應(yīng)模型分析。關(guān)于 1年生存情況的 12個(gè)研究[7，8，10，12～20]納入了902例患者，合并后聯(lián)合組和單純組生存率分別為75.7%和 47.2%，OR=3.78（95%CI為 2.79～5.12，圖1）；關(guān)于 2年生存情況的 11個(gè)研究[7，8，10～13，16～20]共納入了851例患者，合并后聯(lián)合組和單純組生存率分別為 47.7%和 23.7%，OR=3.07（95%CI為 2.27～4.17，圖1）；3年生存情況的 4個(gè)研究[8，13，16，17]共納入了200例患者，合并后聯(lián)合組和單純組生存率分別為46.5%和 14.1%，OR=5.84（95%CI為 2.86～11.93，圖1），提示聯(lián)合組治療HCC患者生存率顯著高于單純組。

三、TACE聯(lián)合PEI與TACE治療HCC患者血清AFP下降情況 共有8個(gè)研究[9～13，16～18]報(bào)道了AFP下降情況。以AFP下降≥25%但未正常為下降，有6個(gè)研究[9，11，13，16～18]符合標(biāo)準(zhǔn)，共納入 294例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)均P﹥0.10，采用固定效應(yīng)模型分析。報(bào)道了AFP下降至正常的 5個(gè)研究[9，11，13，17，18]共納入 256例，合并后OR=4.0（95%CI為 2.24～7.15），說明聯(lián)合治療組 AFP正常率高于單純治療組；AFP下降≥25%但未達(dá)正常值的 5個(gè)研究[9，11，13，16，18]共納入了 247例，合并后OR=1.24（95%CI為 0.68～2.27），兩組無明顯差異，說明還不能認(rèn)為聯(lián)合治療組AFP下降率高于單純組。

四、偏倚分析 漏斗圖是基于假設(shè)效應(yīng)量估計(jì)值的精度隨著樣本量的增加而增加，其寬度隨精度的增加而逐漸變窄，最后趨近于點(diǎn)狀，其形狀類似一個(gè)對(duì)稱倒置的漏斗，故稱為漏斗圖[21]。本研究對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行生存率漏斗圖分析，發(fā)現(xiàn)其對(duì)稱性比較好（圖2），說明本組受發(fā)表性偏倚的影響較小。

圖2 發(fā)表論文關(guān)于TACE聯(lián)合PEⅠ與TACE治療HCC患者生存率的漏斗圖

五、TACE聯(lián)合PEI與TACE治療HCC的不良反應(yīng)發(fā)生情況 共有 8個(gè)研究[7，8，13～16，18，19]報(bào)道了不良反應(yīng)，兩組均出現(xiàn)了發(fā)熱、腹痛、總膽紅素升高等，但是由于目前無不良反應(yīng)的統(tǒng)一評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，無法合并分析。

討論

本組Meta分析結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合PEI治療無法手術(shù)切除的HCC患者生存率及AFP下降率均優(yōu)于單獨(dú)TACE治療。本組Meta分析也存在一些局限性，因?yàn)榉治鍪艿浆F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)的數(shù)量和水平的限制，納入的文獻(xiàn)中僅2篇屬高質(zhì)量論文。另外，檢索范圍不可能覆蓋該領(lǐng)域的所有文獻(xiàn)，進(jìn)入亞組分析后研究較少，無法確切地排除發(fā)表偏倚，影響了論證強(qiáng)度。

對(duì)疾病的治療除考慮到技術(shù)水平外，還需考慮治療費(fèi)用問題。PEI因其簡單、經(jīng)濟(jì)、療效滿意等使其在臨床上得到廣泛使用[20，22]。近年來，報(bào)道TACE聯(lián)合PEI能夠提高患者的生存率[23]，再加上PEI費(fèi)用較低，可以降低患者治療的總費(fèi)用。

TACE聯(lián)合PEI治療原發(fā)性肝癌尚存在問題，比如PEI治療的間隔和次數(shù)、TACE和PEI治療的先后次序、間隔時(shí)間、TACE治療藥物的最佳組配方案及如何降低患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率等方面仍然是臨床上值得深入探討的問題。

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