汪茂榮

一、背景資料

目前，營養(yǎng)不良被認(rèn)為是一個(gè)最重要的影響肝硬化預(yù)后的因素。已發(fā)現(xiàn)80.3%肝硬化病人普遍存在營養(yǎng)不良，即使Child-PughA級(jí)患者，其營養(yǎng)不良發(fā)生率也高達(dá)25.4%。早期進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)可以延長患者壽命，改善生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，提高肝移植成功率。為此，歐洲臨床營養(yǎng)學(xué)與代謝學(xué)會(huì)（ESPEN）早在2006年針對(duì)肝病的腸內(nèi)營養(yǎng)發(fā)出過具體的指南。然而，既往對(duì)肝硬化的營養(yǎng)不良問題關(guān)注較多，對(duì)肝性腦病與營養(yǎng)狀況之間的關(guān)系卻認(rèn)識(shí)不足。越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，肝性腦病的營養(yǎng)不良問題對(duì)其預(yù)后更加重要。為此，國際肝性腦病與氮質(zhì)代謝學(xué)會(huì)（ISHEN）委派了一個(gè)專家小組，在該學(xué)會(huì)第13屆研討會(huì)上，經(jīng)過充分討論，達(dá)成了一個(gè)肝硬化肝性腦病患者營養(yǎng)問題的初步共識(shí)。2010年9月，在加拿大蒙特利爾召開的第14屆 ISHEN會(huì)議上，小組成員提交了初步的方案。經(jīng)過反復(fù)多輪的討論、審查和修改，最終達(dá)成現(xiàn)在的《共識(shí)》。

二、證據(jù)的收集和推薦級(jí)別

證據(jù)的推薦級(jí)別按高、中、低劃分，分別用A、B、C表示：高（A），進(jìn)一步研究難以改變臨床效果的評(píng)估；中（B），進(jìn)一步研究可以改變臨床效果的評(píng)估；低（C），進(jìn)一步研究容易改變臨床效果的評(píng)估。建議的推薦強(qiáng)度分為二級(jí)，強(qiáng)和弱，分別用1和2表示：強(qiáng)（1），表示證據(jù)級(jí)別對(duì)推定病人有重要作用和價(jià)值；弱（2），證據(jù)具有較高的偏倚和價(jià)值可變性。

三、共識(shí)的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容

《共識(shí)》對(duì)肝性腦病患者各種規(guī)范的營養(yǎng)變量進(jìn)行了分別描述，分為營養(yǎng)評(píng)估、能量和蛋白質(zhì)需求、膳食攝入模式、膳食氮來源、益生元、益生菌和微量營養(yǎng)素等幾個(gè)部分。

（一）營養(yǎng)評(píng)估 所有患者應(yīng)進(jìn)行基線營養(yǎng)評(píng)估，并將其作為營養(yǎng)管理計(jì)劃的一部分，評(píng)估可在規(guī)定期間內(nèi)重復(fù)或根據(jù)臨床條件進(jìn)行（1A）。肝硬化營養(yǎng)狀況的精確評(píng)估非常困難，主要與機(jī)體流體穩(wěn)態(tài)劃分、蛋白質(zhì)代謝、骨質(zhì)塑形與再礦化的異常有關(guān)，客觀技術(shù)也困難重重?！豆沧R(shí)》認(rèn)為傳統(tǒng)評(píng)估變量指標(biāo)如理想體重百分比或血漿白蛋白等在肝硬化患者不適用。人體測(cè)量學(xué)、生物阻抗分析（BIA）和雙能x線骨密度測(cè)定儀等技術(shù)均基于身體成分的雙組分模型，即脂肪組織和非脂肪組織（FFM），其有效性嚴(yán)格依賴于組織密度（DFFM）和水化相關(guān)的結(jié)果。

手握測(cè)力法是評(píng)估肌肉力量的功能測(cè)定方法，不僅是一個(gè)敏感和特異性的衡量機(jī)體細(xì)胞質(zhì)量的指標(biāo)，而且是全身蛋白質(zhì)儲(chǔ)備的良好指標(biāo)，在評(píng)估營養(yǎng)不良狀態(tài)方面優(yōu)于其它評(píng)估技術(shù)。成像技術(shù)成為近來的熱點(diǎn)，如橫斷面CT/MR，主要用來評(píng)估核心骨骼肌群。肌肉群喪失是等待肝移植和肝移植后患者死亡的獨(dú)立評(píng)價(jià)因素。男性肌肉群喪失的患病率顯著高于女性，原因是男性患者的肌肉明顯好于女性，而骨骼肌功能與肌肉質(zhì)量密切相關(guān)。因此，手握測(cè)力法和中央肌肉群喪失不能作為女性肝硬化患者衡量全身營養(yǎng)狀況的可靠工具。多組分模型整合技術(shù)可獲得更精確的身體成分資料，如密度測(cè)定法、同位素稀釋、DXA和體內(nèi)中子活化分析。這些整合技術(shù)雖然先進(jìn)，但需要專門設(shè)備和技術(shù)，臨床難以推廣使用。

主觀整體評(píng)估法（SGA）利用臨床信息和體格檢查來確定營養(yǎng)狀況，與客觀測(cè)量方法相比，其測(cè)定的患病率較低，不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)結(jié)果?；始易杂舍t(yī)院發(fā)明的整體評(píng)估系統(tǒng)（RFH-GA），測(cè)定身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、粗略體重干重、臂中肌圍（MAMC）等指標(biāo)，通過半結(jié)構(gòu)化構(gòu)成法計(jì)算膳食攝入，具有較好的效果。該法觀察者間差異小、結(jié)果重復(fù)性好，但費(fèi)時(shí)、繁復(fù)，需要專業(yè)人員評(píng)估。最近，該院又發(fā)明了一種營養(yǎng)優(yōu)先工具（RFH-NPT），3分鐘之內(nèi)即可完成評(píng)估，且不需要專業(yè)人員。它不僅具有RFH-GA的優(yōu)點(diǎn)，而且可在院外使用，并在英國多中心試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。

《共識(shí)》認(rèn)為，應(yīng)允許各機(jī)構(gòu)使用自己營養(yǎng)篩查模式，這樣有利于長期監(jiān)測(cè)患者。但是，通用技術(shù)仍具有優(yōu)勢(shì)，可以在各單位間進(jìn)行比較，促進(jìn)多中心治療試驗(yàn)的進(jìn)行。

（二）能量和蛋白質(zhì)的需求 由于肝臟糖原的合成和儲(chǔ)存減少，以及葡萄糖分解途徑受體后損傷，使肝硬化大分子營養(yǎng)素的利用受到影響，導(dǎo)致靜息能量消耗（REE）增加。使機(jī)體產(chǎn)生類似于健康人極度饑餓情況下發(fā)生的禁食反應(yīng)，即早期過度脂肪分解的激活和儲(chǔ)備的動(dòng)用及糖原分解向糖異生的轉(zhuǎn)換。糖異生是一個(gè)能量消耗過程，這種轉(zhuǎn)換可解釋肝硬化患者REE增加的原因。

《共識(shí)》認(rèn)為，這種能量消耗的增加需要增加相應(yīng)的能量攝入來抵消。每日理想的能量攝入為35～40千卡/公斤體重（1A），但專家小組也質(zhì)疑是否應(yīng)該用實(shí)際的、理想的或體重“干重”來計(jì)算。實(shí)際體重或粗略體重“干重”可能會(huì)導(dǎo)致指標(biāo)的嚴(yán)重偏離，使用理想體重可能是最安全的。

糖異生可導(dǎo)致蛋白水解、氨基酸額外損失，蛋白需求量和產(chǎn)氨增加。肝硬化患者應(yīng)避免膳食蛋白限制，除非在消化道出血恢復(fù)期的較短時(shí)間內(nèi)。理想的蛋白質(zhì)攝入為1.2～1.5克/公斤體重（1A）。大量證據(jù)表明，肝性腦病患者能耐受正常蛋白飲食并且從中受益。但目前仍有許多國家臨床上還限制蛋白攝入，這個(gè)問題需要迫切解決。

對(duì)超重/肥胖肝硬化患者的管理相當(dāng)困難，原因是這些患者雖然超重或身體肥胖但仍可能存在營養(yǎng)不良。這些患者應(yīng)遵守通用建議，提倡超重/肥胖的代償期肝硬化患者減肥，最佳方法是溫和小心地減少能量和蛋白攝入，增加體力活動(dòng)。失代償期肝硬化患者的減重最好是減少碳水化合物和脂肪的攝入，同時(shí)保持高蛋白飲食。減肥期間的蛋白攝入可能會(huì)超過指南的推薦，有證據(jù)表明減肥時(shí)蛋白消耗是增加的。日常膳食蛋白攝入量維持在2克/公斤體重，對(duì)肝性腦病是安全的。作為一般規(guī)則，肝硬化患者即使伴有肝性腦病也應(yīng)該提供高能量和高蛋白飲食（附表）。

附表 基于目前證據(jù)和共識(shí)意見推薦的肝性腦病患者的應(yīng)用管理

（三）膳食攝入模式 肝性腦病患者能量攝入時(shí)機(jī)對(duì)于減少糖異生非常重要，白天均勻小餐和深夜復(fù)合卡路里的點(diǎn)心將使機(jī)體蛋白質(zhì)利用最小化（1A）。白天禁食時(shí)間不應(yīng)超過3～6小時(shí)，鼓勵(lì)一天中均勻分配小餐。增加深夜點(diǎn)心有以下優(yōu)點(diǎn):1，可糾正異常底物的利用模式；2，比白天單獨(dú)的能量補(bǔ)充更能有效地影響底物的利用率和氮潴留；3，可以改善健康相關(guān)生命質(zhì)量（HRQoL）和生存率；4，可以減少肝性腦病的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性。目前，還不能確定深夜點(diǎn)心的卡路里含量和配方，但應(yīng)該包含至少50g的復(fù)雜碳水化合物。

（四）膳食氮來源 肝硬化患者對(duì)飲食蛋白的耐受性與飲食蛋白類型有關(guān)，攝入乳制品、蔬菜蛋白比混合來源及肉類蛋白具有更好的耐受性，應(yīng)提倡攝入富含蔬菜和乳蛋白的飲食（2B）。植物蛋白飲食含有更多的膳食纖維，可減少食物運(yùn)行時(shí)間，降低腸道內(nèi)pH值，并增加排泄物中的氨排泄。植物蛋白中含硫氨基酸的蛋氨酸和半胱氨酸少，不易誘發(fā)肝性腦病。相反，植物蛋白富含鳥氨酸和精氨酸，可通過尿素循環(huán)促進(jìn)氨的清除。小組一致認(rèn)為復(fù)發(fā)性/持久性肝性腦病患者應(yīng)該優(yōu)先選用富含蔬菜/乳制品蛋白質(zhì)而不是肉/魚蛋白制品的飲食。每天攝入30～40克的植物蛋白是可以做到的。

支鏈氨基酸（BCAA）中的纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸均為必需氨基酸。它們不在肝臟代謝，而是通過骨骼肌代謝。肝硬化患者血漿BCAA濃度是降低的，而芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸和蛋氨酸的濃度是增高的。補(bǔ)充BCAA可能對(duì)肝性腦病有益，因?yàn)锽CAA能：1，增加骨骼肌和大腦谷氨酰胺合成，促進(jìn)氨的解毒；2，減少與之競(jìng)爭(zhēng)血腦屏障通道的過多芳香族氨基酸進(jìn)入大腦。目前雖然支持證據(jù)較少，但日常分次口服BCAA補(bǔ)充劑，至少可為不能耐受蛋白的病人提供適當(dāng)?shù)牡獢z入（2B）。長期口服BCAA補(bǔ)充劑可以增加肝硬化患者的營養(yǎng)，改善無并發(fā)癥生存。

以下問題還需要進(jìn)一步研究：與體重和神經(jīng)精神狀態(tài)相關(guān)的能量和蛋白質(zhì)需要量的評(píng)估；能夠改善長期合理飲食的方法和補(bǔ)充劑供給的策略；制定能夠使底物最大化的深夜點(diǎn)心的理想成分組成；探討深夜點(diǎn)心的臨床價(jià)值，如對(duì)HRQoL、肝硬化并發(fā)癥的進(jìn)展、肝移植和生存的需求。制定肥胖肝硬化患者的處理原則，以確保提供足夠的能量攝入與促進(jìn)適當(dāng)減肥的平衡；等氮、等卡路里的蔬菜和復(fù)合蛋白質(zhì)飲食對(duì)肝性腦病患者神經(jīng)精神狀態(tài)的療效；富含BCAA和低芳香氨基酸的補(bǔ)充劑在標(biāo)準(zhǔn)治療肝性腦病患者對(duì)精神神經(jīng)行為方面的療效等。

（五）益生元、益生菌 益生元、益生菌和合生元是功能性食品成分，能調(diào)節(jié)腸道菌群，有益于宿主的生命和健康。益生元是有選擇的發(fā)酵成分，益生菌是活的微生物，應(yīng)用足夠的數(shù)量能改變腸道菌群。合生元?jiǎng)t是益生元和益生菌結(jié)合產(chǎn)品。腸道菌群在氨的產(chǎn)生中扮演了重要角色，使用益生元、益生菌和合生元調(diào)整腸道菌群對(duì)肝性腦病的治療具有一定的價(jià)值，但還未發(fā)現(xiàn)其在營養(yǎng)狀況方面有治療療效。乳果糖有時(shí)被劃歸益生元，其治療肝性腦病的療效已經(jīng)得到驗(yàn)證。可發(fā)酵的益生元纖維可能對(duì)肝性腦病患者的神經(jīng)精神表現(xiàn)有較好的改善作用，一般鼓勵(lì)患者每日進(jìn)食含有25～40克纖維的飲食（2B）。但益生菌治療肝性腦病的效果并不理想，因此，不被推薦。

（六）微量營養(yǎng)素 1，維生素：水溶性維生素，尤其是硫胺素缺乏與精神癥狀有關(guān)。無論酒精性和非酒精性肝硬化可能都缺乏維生素。共濟(jì)失調(diào)、混淆和記憶喪失是肝性腦病和韋尼克氏腦病的特征，后者可通過其他癥狀如眼球震顫、上瞼下垂、橫向共軛凝視麻痹而鑒別。復(fù)合維生素補(bǔ)充劑成本低，一般無副作用。對(duì)失代償期肝硬化或有營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的患者給予2周療程的多種維生素制劑比較合理，臨床上明顯的維生素不足需要特別治療（2A）。當(dāng)疑有韋尼克氏腦病存在時(shí)，就應(yīng)毫不猶豫地補(bǔ)充維生素B1；2，礦物質(zhì)：血鈣、鎂和鐵水平的改變可產(chǎn)生從精神混淆到昏迷或繼發(fā)性癡呆等多種智力改變，甚至可能會(huì)引起誤診。在出現(xiàn)混淆模糊的肝硬化患者，高鈣血癥和低鎂血癥應(yīng)該被排除或糾正。肝移植術(shù)后患者應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)血漿鎂水平的變化，因?yàn)榄h(huán)孢霉素和他克莫司均能誘導(dǎo)低鎂血癥的發(fā)生。對(duì)持久而無法解釋的輕度認(rèn)知功能障礙患者應(yīng)排除或糾正鐵的缺乏。低鈉可以改變大腦功能，是肝性腦病進(jìn)展公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。在有腹水的患者膳食鈉攝入通常是減少的，但長期限鈉的效果仍存在爭(zhēng)議。鈉的日攝入量不應(yīng)低于60mmol，否則，影響食欲并可導(dǎo)致總能量和蛋白質(zhì)攝入減少。低鈉血癥應(yīng)該緩慢地糾正（1A），特別在肝性腦病患者，否則發(fā)生腦橋中央髓鞘溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。鋅缺乏可降低鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶活性，影響尿素生成與氨的解毒。肝硬化患者組織鋅濃度是降低的，但補(bǔ)鋅在改善神經(jīng)精神癥狀方面無明顯的效果。肝硬化患者錳酶水平增高與肝性腦病進(jìn)展無明確的關(guān)系。應(yīng)避免長期給予含有錳酶的營養(yǎng)配方治療（2B）。

需要進(jìn)一步研究的問題：肝硬化患者神經(jīng)精神病學(xué)、營養(yǎng)和膳食纖維補(bǔ)充劑的成本-效益分析，尤其是需要與標(biāo)準(zhǔn)治療比較；應(yīng)用低風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)性和隨機(jī)誤差的臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)益生菌的優(yōu)缺點(diǎn)；比較各種益生菌的功效、治療的最佳劑量和間隔時(shí)間；鋅在肝性腦病發(fā)病機(jī)制中的作用和補(bǔ)充的療效等。

四、展望

最后，《共識(shí)》對(duì)肝硬化和肝性腦病營養(yǎng)問題作了評(píng)價(jià)，認(rèn)為該領(lǐng)域目前還沒有得到研究的必要投入和重視，指出營養(yǎng)不良對(duì)肝性腦病的重要性和相互依存性應(yīng)受到特別的關(guān)注。需要付出更多的努力來確保營養(yǎng)制品領(lǐng)域的進(jìn)展，其他慢性病和抗衰老治療中的逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)的新策略應(yīng)移植轉(zhuǎn)化到肝臟病領(lǐng)域中來。