陳 佳 李守英 徐 紅 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科，吉林 長春 130021)

慢性萎縮性胃炎(CAG)是以胃黏膜固有腺體萎縮常伴腸上皮化生為特點的一類慢性胃炎。臨床癥狀多為:上腹痛、腹脹、腹部不適、食欲不振等，偶見貧血、消瘦或腹瀉。CAG常見于老年人，50歲以上老年人近50%胃黏膜有萎縮改變，且在CAG中，70%的患者年齡在40歲以上〔1〕。目前認(rèn)為，CAG的發(fā)生是多病因作用下，多基因?qū)е碌穆L演變發(fā)展過程，其發(fā)展規(guī)律為“正常胃黏膜→淺表性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→胃癌”，腸型胃癌通常就發(fā)生在萎縮性胃炎的基礎(chǔ)上〔2〕。因此，CAG作為胃癌癌前病變的一種，成為臨床中的研究熱點。但由于其臨床表現(xiàn)不具有特征性，以及老年患者對侵入性檢查耐受差等原因，使得CAG“早診斷、早治療”仍存在難點。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，近年來CAG的研究有著新的進展。

1 病因

1.1 幽門螺桿菌(Hp)感染 Hp感染是慢性活動性胃炎的主要病因，若不及時治療，1/3將發(fā)展為CAG〔3〕。據(jù)報道，80%的中重度CAG患者體內(nèi)可檢測到Hp抗體〔3〕。國外研究者認(rèn)為具有CagA基因的菌株致病作用更強，其產(chǎn)生的CagA蛋白具有免疫原性，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引起炎癥的發(fā)生，導(dǎo)致黏膜損傷，腺體萎縮〔4〕。由于發(fā)展中國家 Hp感染率可達(dá)50% ～80%，我國CAG患者中Hp感染率可達(dá)58%〔5〕，并隨年齡增高而增加。因此，Hp感染對CAG患者的影響尤為重要。

1.2 膽汁反流 反流入胃的膽汁酸破壞了胃黏膜屏障，引發(fā)炎癥出現(xiàn)腺體萎縮。用20 mmol/L的脫氧膽酸鈉對SD大鼠進行灌胃模擬膽汁反流，成功制備大鼠CAG模型證實了膽汁反流與萎縮胃炎的關(guān)系〔6〕。但 Matsuhisa等〔7〕近期報道，膽汁反流對單純CAG的發(fā)生率影響不大，但存在膽汁反流的患者，出現(xiàn)萎縮性胃炎伴腸上皮化生的風(fēng)險大大增加。

1.3 血管活性因子及細(xì)胞因子改變 血管活性腸肽(VIP)在CAG患者中明顯減少，且隨萎縮嚴(yán)重程度呈遞減趨勢〔8〕。VIP減少使胃黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)cAMP減少，細(xì)胞正常代謝受到干擾，改變了細(xì)胞的遺傳性〔9〕。Hp陽性CAG患者黏膜內(nèi)的轉(zhuǎn)移生長因子α(TGFα)mRNA表達(dá)高于Hp陰性胃炎患者和正常人，而且有顯著性差異〔10〕，機制可能是Hp感染刺激淋巴細(xì)胞釋放淋巴因子，誘導(dǎo)TGFα等肽類生長因子表達(dá)。TGFβ1在非化生性CAG發(fā)生發(fā)展過程中可導(dǎo)致腺體破壞消失、肌纖維母細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞增生等〔11〕。這是由于在致病因子的刺激下，巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，其中TGFβ1使腺體逐漸消失。同時在以TGFβ1為主的細(xì)胞因子的作用下，成纖維細(xì)胞激活為肌纖維母細(xì)胞，繼而轉(zhuǎn)變?yōu)槠交〖?xì)胞。近期研究表明〔12〕，白細(xì)胞介素(IL-11)與CAG的發(fā)生亦具有相關(guān)性。IL-11是一種壁細(xì)胞因子，可通過減少壁細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運基因膽囊收縮素B受體(CCKB)和組胺H2受體的表達(dá)，來阻止胃酸分泌。

1.4 免疫因素 部分CAG的發(fā)生與自身免疫有關(guān)，是體液免疫與細(xì)胞免疫共同參與的結(jié)果?；颊唧w內(nèi)常能檢測出抗壁細(xì)胞抗體和抗內(nèi)因子抗體，在致病因子作用下，使壁細(xì)胞抗原釋出，引起遲發(fā)型細(xì)胞免疫反應(yīng)，繼而產(chǎn)生體液免疫，造成壁細(xì)胞的破壞，黏膜萎縮。

1.5 其他 過熱、過咸的飲食刺激胃黏膜細(xì)胞，促進細(xì)胞凋亡，影響其增值和調(diào)控。長期服用非甾體類抗炎藥，增加了CAG發(fā)生的概率。長期吸煙及大量飲酒患者中患有CAG的比率明顯升高。維生素缺乏也與CAG相關(guān)。

2 診斷

2.1 消化內(nèi)鏡檢查 CAG的一般檢查選用內(nèi)鏡加活檢的方法。但傳統(tǒng)白光內(nèi)鏡的診斷依賴于操作者的經(jīng)驗，主觀性較高。且萎縮多為局部改變，活檢往往不能準(zhǔn)確反映病變的范圍和程度。所以傳統(tǒng)方法特異性可達(dá)90%，但敏感度僅為6%～12%〔13〕。放大內(nèi)鏡通過觀察萎縮病灶的細(xì)微結(jié)構(gòu)，依據(jù)胃小凹的形態(tài)將萎縮病變分為5型。能夠清晰準(zhǔn)確的反映從正常到淺表再到萎縮的進展情況以及是否伴腸化及嚴(yán)重程度〔14〕。共聚焦顯微內(nèi)鏡可將局部組織放大至1 000倍，無需活檢便即時觀察單個細(xì)胞的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)“光學(xué)活檢”。共聚焦顯微內(nèi)鏡對CAG的特異性為67.5%、敏感性為83%，對腸上皮化生的特異性為70.59%，敏感性為85.98%〔13〕。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 胃蛋白酶原(PG)PG分為PGⅠ、PGⅡ兩型，PGⅠ由胃底腺的主細(xì)胞和頸黏液細(xì)胞分泌，PGⅡ主要由主細(xì)胞、頸黏液細(xì)胞、胃竇細(xì)胞及十二指腸遠(yuǎn)端的Brunner腺分泌，前列腺及胰腺也可分泌少量PGⅡ〔15〕。PG大部分進入胃腔，1%經(jīng)毛細(xì)血管入血。CAG時，胃底腺萎縮，主細(xì)胞數(shù)量減少，PGⅠ減少，胃萎縮伴腸化以及胃竇腺體向胃體延伸，PGⅡ增高。PGR(PGⅠ/PGⅡ)下降與萎縮程度相關(guān)。因此，PG、PGR檢測對于診斷CAG及病變部位具有一定的意義〔15〕。

2.2.2 胃泌素(GAS) GAS由胃竇 G細(xì)胞產(chǎn)生，G-17占80%～90%。其生理作用主要為促進胃酸分泌，營養(yǎng)黏膜，參與炎癥反應(yīng)。CAG時腺體喪失，G細(xì)胞減少，G-17數(shù)值降低，以此認(rèn)為G-17為CAG血清學(xué)標(biāo)志物之一〔16〕。

2.2.3 Hp相關(guān)檢查 Hp的檢查方法主要包括侵入性和非侵入性兩類。其中侵入性方法有:快速尿素酶試驗、組織切片染色法、細(xì)菌培養(yǎng)、基因方法檢測;非侵入性試驗:13C或14C呼氣試驗、酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)、血清Hp抗體檢測、糞便Hp抗原檢測等。組織切片染色病理學(xué)檢查敏感性96%以上、特異性98%以上，是臨床最常用的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。尿素酶試驗操作簡便，敏感性90%，特異性100%，是臨床上最常用的方法。尿素酶標(biāo)記(13C或14C尿素呼氣試驗)，敏感性和特異性均為100%，方法簡單無創(chuàng)，臨床應(yīng)用廣泛。

上述方法均具有各自的側(cè)重點，臨床實踐中常常聯(lián)合應(yīng)用，以期能夠提高CAG的診斷率〔17〕。

2.2.4 蛋白組學(xué)檢測 Zhang等〔18〕對CAG患者進行蛋白組學(xué)檢測，最終發(fā)現(xiàn)18個差異蛋白，認(rèn)為蛋白組學(xué)方法有助于早期了解CAG的進展，可用于預(yù)防和治療CAG相關(guān)的胃癌。為CAG及其相關(guān)胃癌的診斷提供了新思路。

2.2.5 其他 胃液分析、抗壁細(xì)胞抗體檢測、抗內(nèi)因子抗體檢測，維生素B12檢測、淋巴細(xì)胞亞群分析等其他實驗室診斷方法在CAG診斷方面也有一定的應(yīng)用。

3 治療

3.1 一般治療 CAG患者應(yīng)積極戒煙忌酒，避免使用損害胃黏膜的藥物，飲食宜規(guī)律，避免過熱、過咸及刺激性食物。

3.2 抗Hp治療 盡管根除Hp預(yù)防胃癌的最佳時機是萎縮、腸化生發(fā)生之前，但在萎縮階段根除Hp，仍可消除炎癥反應(yīng)，使萎縮發(fā)展減慢或停止，并有可能使部分萎縮得到逆轉(zhuǎn)〔19〕。2012年《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識意見》推薦鉍劑+PPI+2種抗菌藥物組成的四聯(lián)療法根除Hp?？咕氐慕M成、劑量見表1。

表1 根除Hp四聯(lián)方案中抗菌藥物的組成、劑量及用法

青霉素過敏者推薦的抗菌藥物組成方案為:①克拉霉素+左氧氟沙星;②克拉霉素+呋喃唑酮;③四環(huán)素+甲硝唑或呋喃唑酮;④克拉霉素+甲硝唑。組成方案中抗菌藥物的劑量和用法同含有阿莫西林的方案。

3.3 減少膽汁反流，增加胃動力 硫糖鋁能結(jié)合膽汁中的膽汁酸、溶血卵磷脂，可用于治療膽汁反流。胃復(fù)安、嗎叮啉為多巴胺受體拮抗劑，可增強胃蠕動，協(xié)助胃、十二指腸運動，防止膽汁返流。5-羥色胺激動劑西沙比利，刺激腸肌神經(jīng)元，促進平滑肌蠕動，具有良好的改善胃腸動力及抗反流的作用。

3.4 加強黏膜營養(yǎng)與保護 目前加強胃黏膜營養(yǎng)的藥主要有硫糖鋁、膠體次枸櫞酸鉍、思密達(dá)、施維舒等。施維舒可顯著改善CAG相關(guān)癥狀，有效的改善黏膜炎癥，減輕炎癥活動程度，減輕腸上皮化生及不典型增生等，療效優(yōu)于傳統(tǒng)的胃黏膜保護劑〔20〕。林裕民〔21〕指出，果膠鉍聯(lián)合阿莫西林治療CAG療效顯著。

3.5 維生素、葉酸治療 β-胡蘿卜素具有抗氧化、清除自由基、提高細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞功能、維持細(xì)胞正常分化的作用。葉酸為磷脂、蛋白質(zhì)和DNA甲基化修飾所必需，局部低葉酸致使DNA低甲基化，進而基因表達(dá)異常最終癌變可能是葉酸治療CAG、干預(yù)胃癌形成的分子生物學(xué)基礎(chǔ)〔9〕。報道稱〔22〕，葉酸、維生素B1、嗎丁啉聯(lián)合治療老年CAG，有效率可達(dá)75%，相對于對照組22.2%的有效率有顯著提高，并能明顯緩解CAG臨床癥狀。

3.6 中醫(yī)治療 在CAG的治療方面，國內(nèi)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)工作者也做出了很多貢獻。藥物、針灸、按摩、理療等方法對部分CAG患者有效。

綜上所述，CAG是一種臨床常見疾病，其發(fā)病原因多樣，機制尚不明確，也暫時沒有統(tǒng)一或絕對有效的治療方法。但又因其作為癌前病變的一種，與胃癌關(guān)系密切而不容忽視。因此對于CAG的患者，應(yīng)該深入探討，綜合思維，選擇合理、優(yōu)化的個體診治方案。

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