整理編輯 朱雪松

天然免疫與生物安全在未來疫病防控中的重要性

整理編輯 朱雪松

目前，養(yǎng)殖業(yè)正在經(jīng)歷新一輪的變革，產(chǎn)業(yè)升級是不可逆轉(zhuǎn)的形勢，整個行業(yè)都倍受疫病壓力，將來疫病防控的發(fā)展趨勢如何？在2013年10月21～25日，由中國畜牧獸醫(yī)學會家畜傳染病學分會與軍事醫(yī)學院軍事獸醫(yī)研究所主辦，的“中國畜牧獸醫(yī)學會家畜傳染病學分會成立三十周年慶典、第八屆全國會員代表大會暨第十五次學術研討會”上眾專家院士給出了共同的答案：建立或修復動物機體的天然免疫屏障，減少藥物或疫苗的使用量，降低了機體排毒和病毒細菌等傳播的可能性，是今后疫病防控的趨勢，勢必將成為疫病防控的主流趨勢，動保行業(yè)的轉(zhuǎn)型和變革或?qū)⒌絹怼?/p>

在大會主題報告中，中國畜牧獸醫(yī)學會理事長、中國工程院院士、華中農(nóng)業(yè)大學陳煥春教授開篇便提出了天然免疫與疫病防控的新策略，他講到天然免疫因其在疫苗研制、抗感染藥物開發(fā)和生物防控的重要性已成為近十年的研究熱點，天然免疫將成為疫病防控的新思路、新空間。揚州大學劉秀梵教授在禽流感的報告中明確了OIE法典要求的即使是低致病性的H5或H7也必須報告，因為低致病性的H5和H7在家禽尤其是雞群傳播中很容易變?yōu)楦咧虏⌒?。對其疫苗的使用要科學合理，不能完全依賴。山東農(nóng)業(yè)大學崔治中教授則提出調(diào)整我國畜牧業(yè)布局，重建養(yǎng)殖業(yè)生物安全大環(huán)境，是我國養(yǎng)殖業(yè)的當務之急，他講到我國養(yǎng)殖業(yè)面臨的大環(huán)境已被多種病原微生物高度感染，由于疫苗免疫只能預防和減少臨床發(fā)病死亡，不能完全預防感染。凈化的種源和豬、禽場相對隔離的環(huán)境建立養(yǎng)殖業(yè)生物安全的大環(huán)境才是規(guī)?；B(yǎng)殖的未來之路。

天然免疫與疫病防控新策略 華中農(nóng)業(yè)大學 陳煥春院士

天然免疫又稱固有免疫，是個體出生時就具有的，通過遺傳獲得，其針對外來異物的范圍廣，不針對某種特定的異物抗原，反應迅速。組成：（1）組織屏障（皮膚黏膜、血腦屏障等）。（2）天然免疫細胞（樹突狀細胞、巨噬細胞等）。（3）天然免疫(干擾素、趨化因子等）。

一、天然免疫的重要性

天然免疫是機體的第一道防線，包括：病原的識別（TLR、RIG-I/MDA-5）；干擾素和早期細胞因子的產(chǎn)生；補體的產(chǎn)生、自噬的發(fā)生。另外，刺激獲得性免疫的發(fā)生，主要由樹突狀細胞完成抗原提呈。

二、病原逃逸天然免疫反應

許多病原進化出逃逸和抑制宿主天然免疫的策略：流感病毒的NS1結(jié)合天然識別因子RIG-I，阻止對病毒的識別；埃博拉病毒的VP35蛋白通過與dsRNA結(jié)合阻止MDA-5和RIG-I的識別；丙肝病毒的NS3/4a蛋白通過切斷接頭分子TRIF和MAVS來阻斷干擾素信號轉(zhuǎn)導。

三、天然免疫對傳染病的研究與貢獻

1．對重大疫病流行、傳播機制的闡明。例如：口蹄疫的傳播機制，在口蹄疫感染早期，能迅速突破宿主天然免疫防線，其主要表現(xiàn)為病毒能快速增殖，并傳播到其天然的感染部位。FMDV-3Cpro切割干擾素信號通路中重要的接頭蛋白NEMO，從而抑制天然免疫反應，揭示了病毒誘導免疫抑制和免疫逃逸的一種新策略。

2．對致病機制的闡明。SARS、流感、鏈球菌致病機制。在SARS冠狀病毒感染早期，患者體內(nèi)會產(chǎn)生大量的IFN-γ和與之相關的趨化因子，稱之為“炎癥風暴”。天然免疫是一把雙刃劍，極性反應與存活著的相比，那些死于SARS感染的患者體內(nèi)細胞因子IL-18、CXCL-9、CXCL-10、CCL-2的水平顯著提高SARS引起的細胞因子失調(diào)在病程中起著重要的作用，這種細胞因子暴發(fā)也是流感病毒和鏈球菌重要的致病機制。

3．對免疫機制的貢獻。（1）天然免疫識別：1973年Ralph Steinman發(fā)現(xiàn)了樹突狀細胞；1989年Charles Janeway提出了“模式識別理論”；1996年Jules Hoffmann首次發(fā)現(xiàn)了Toll樣受體，證實了“模式識別理論”。（2）促進獲得性免疫的產(chǎn)生：通過識別受體啟動獲得性免疫；通過細胞因子的產(chǎn)生調(diào)控細胞免疫或體液免疫的發(fā)生。

4．對疾病防控的意義。

（1）藥物的研發(fā)。病原抑制天然宿主先天性免疫的主要致病性蛋白酶是重要的藥物靶標。根據(jù)病原酶和底物復合物晶體結(jié)構(gòu)的研究，對化合物庫進行高通量篩選，獲得抗病毒活性化合物。

（2）疫苗的開發(fā)。我國的狂犬病發(fā)病率僅次于印度，每年有近3 000人死于狂犬病，占世界第二。狂犬病病毒逃逸宿主天然免疫。抑制血腦屏障的打開，一旦癥狀出現(xiàn)，無藥可醫(yī)，死亡率接近100%。通過刺激天然免疫，促進腦內(nèi)適度炎癥的發(fā)生，引起血腦屏障的適度打開和中和抗體的產(chǎn)生，最終清除腦內(nèi)病毒。新型的狂犬病治療性疫苗，實驗在小鼠感染狂犬病野毒5 d后，大腦直接注射表達粒細胞集落因子（GM-CSF）的重組病毒仍然能夠清除野毒而保護動物不發(fā)病，可作為治療性疫苗。

（3）佐劑的發(fā)掘。TOLL樣受體（TLR）在獲得性免疫中的具體作用，不但可以識別外源的病原體，還可以識別內(nèi)源的物質(zhì)和降解物。機體的抗原提呈細胞-樹突細胞可表達TLR,通過佐劑激活TLR，促進樹突細胞活化而成熟，提供獲得性免疫的共刺激信號，可有效提高免疫的免疫效果。

（4）炎癥的干預。通過抑制炎癥通路治療流感，在流感感染過程中，TLR4依賴的炎癥通路是引起“炎癥風暴”的重要途徑，可以造成嚴重的肺部損傷。TLR4的抑制劑Eritoran通過降低“炎癥風暴”，顯著降低流感引起的肺部損傷、臨床癥狀和死亡率。

（5）抗病新品種。例如，RIG-I是一種先天性病原體識別受體，鴨擁有完整和起作用的RIG-I受體，在A型流感病毒感染的時候激活，相比之下雞缺乏RIG-I受體。把鴨的RIG-I轉(zhuǎn)入雞胚可以讓雞細胞探測流感病毒感染并引發(fā)抗病毒答應，從而培育出流感抵抗力增加的轉(zhuǎn)基因雞，目前已經(jīng)獲得國際專利。同樣，表達重要的干擾素刺激因子Mx1的轉(zhuǎn)基因雞具有類似的抗病功能。

四、天然免疫對疫病防控的展望

天然免疫因其在疫苗研究、抗感染藥物開發(fā)和生物防衛(wèi)等各方面的重要性，已經(jīng)成為近10年生物醫(yī)學研究的熱點和競爭激烈的研究領域之一。動物新型的疫苗創(chuàng)制迫切需要獸醫(yī)基礎免疫學的發(fā)展，獸醫(yī)基礎免疫學越來越受到重視。疫苗的研制從過去的只注重體液免疫，轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在更重視細胞免疫和天然免疫。未來基因工程疫苗的研究，不僅要考慮特異性免疫，而且要更加關注非特異性免疫。而天然免疫的研究將為疫病的防控提供新思路、新空間。

五、畜禽天然免疫具有自身特色

動物天然免疫的研究較為落后，在動物天然免疫的研究中，我們可以利用人天然免疫研究的相關模式開展研究，但我們應該看到低等動物，尤其是禽類，與哺乳動物（人和鼠）在免疫基因及免疫信號通路有很大的差異。鴨基因組測序發(fā)現(xiàn)鴨免疫相關基因的數(shù)量顯著少于人和鼠的數(shù)量。但鴨通過其特有的免疫基因的適應性選擇和顯著增加的鴨β-防御素基因來提高其免疫力。研究證實鴨可通過增加β-防御素基因和類乳脂球蛋白基因的數(shù)量，提高其抗禽流感病毒的免疫能力。RIG-I基因在雞基因組中缺失，但在鴨基因組中保留，導致了雞和鴨對禽流感病毒免疫能力的差異。

六、動物免疫學未來的發(fā)展重點

1.免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能研究。從動物免疫學與人體免疫學開展比較研究，能否發(fā)現(xiàn)類似于法氏囊樣的研究成果，推動免疫學的發(fā)展。

2．抗病與免疫基因的發(fā)掘與利用。從家畜、家禽、水生動物分布克隆鑒定抗病與免疫的主效基因，為疫苗、藥物、診斷試劑開發(fā)，抗病育種提供材料和理論依據(jù)。

3.畜禽免疫分子與信號轉(zhuǎn)導研究。鑒定一批畜禽自身特有的免疫分子，研制相關的材料與試劑，解析信號轉(zhuǎn)導途徑，推動畜禽免疫學自身的發(fā)展，為畜禽疾病防治提供理論依據(jù)。

4.動物臨床免疫學與動物抗病育種。動物基因免疫學的成果在動物臨床疾病防治中的研究與應用，以及抗病抗逆等主要免疫源性基因在抗病育種中應用。