鐘志勇， 鄭佳琳， 鐘海潮， 嚴(yán)家榮， 孫 俠， 徐吉銀， 成金樂*

(1.廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心，廣東佛山528248;2.中山市中智藥業(yè)集團(tuán)有限公司，廣東中山528437)

克咳片是由麻黃、罌粟殼、甘草、苦杏仁、桔梗、萊菔子、石膏等提取而成的片劑，具有止咳、平喘、祛痰的功效，臨床適用于各種急慢性咳嗽、風(fēng)寒咳嗽、風(fēng)寒夾痰濕咳嗽或郁熱等適應(yīng)癥。本實驗對克咳片進(jìn)行抗炎、止咳、平喘的藥效學(xué)研究。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 SPF級NIH小鼠50只 (雄性);SPF級KM小鼠65只 (雄性32只;雌性33只);SPF級SD大鼠110只 (雄性)，Hartley豚鼠66只(雄性30只;雌性36只)，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供，合格證號:0066978、0066980、0069741、0066979、0068872，飼養(yǎng)于廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心SPF級動物實驗室，5只/箱，群養(yǎng)，溫度為20～25℃，相對濕度40% ～70%，采用12 h∶12 h晝夜間斷照明，自由進(jìn)食和飲水，飼料和飲用水均由本中心提供，環(huán)境設(shè)施使用許可證:SYXK(粵)2008-0002。

1.2 藥物 克咳片，中山市中智藥業(yè)集團(tuán)有限公司 提 供，批 號 20100512，規(guī) 格 0.54 g/片，2片/次，2次/日;常溫干燥保存;使用前將克咳片研成粉末，加0.5%羧甲基纖維素鈉配制成所需的濃度。通宣理肺片，廣東省博羅先鋒藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供，批號005002，規(guī)格0.3 g/片，4片/次，2～3次/日。氨茶堿片，100 mg/片，汕頭金石制藥總廠生產(chǎn)，批號101104。

1.3 主要試劑 二甲苯，廣州市中南化學(xué)試劑有限公司提供，批號100501;角叉菜膠，晶欣生物科技公司提供，批號20100426。氯化乙酰膽堿:Alfa Aesar生產(chǎn)，批號10132497;磷酸組織胺，美國BIOEER分裝，批號20091022。25%氨水，廣州化學(xué)試劑二廠，批號2008040801。卵白蛋白:CALBIOCHEM公司生產(chǎn)，批號D00094870;細(xì)胞間黏附因子 (ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附因子(VCAM-1)、L-選擇素ELISA試劑盒，均由武漢華美生物工程有限公司提供，批號分別為 CSBE04576r、CSB-E07275r、 CSB-E07431r。 鼠 抗 NF-kB p65單抗，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，批號201006。

1.4 主要儀器 PV—200足趾容積測量儀，精密度:0.01 mL，成都泰盟科技有限公司;UV—1200紫外可見分光光度計，廣州市正一科技公司產(chǎn)品。WH—8002超聲霧化器，汕頭市光電醫(yī)療器械廠;臭氧發(fā)生器:購自廣州臭氧科技有限公司。臭氧檢測儀:北京康爾興科技發(fā)展有限公司，型號05525;RM2135輪轉(zhuǎn)切片機(jī)，德國LEICA公司;日本奧林巴斯BX41顯微鏡，HMIAS—2000醫(yī)學(xué)圖文分析系統(tǒng)，武漢千屏影像技術(shù)有限責(zé)任公司。

2 實驗方法

2.1 克咳片對二甲苯所致小鼠耳腫脹的影響［1］SPF級NIH小鼠，雄性，50只。隨機(jī)分為模型對照組、通宣理肺片組、克咳片低、中、高劑量組，10只/組。各組小鼠按照20 mL/kg體質(zhì)量灌胃給藥，1次/d，連續(xù)2 d。末次給藥0.5 h后，在小鼠右耳涂布二甲苯0.05 mL/只，左耳給予蒸餾水。2 h后處死小鼠，剪下左右耳片，用直徑9 mm的打孔器分別在左、右耳同一部位打下圓耳片，測量兩耳片質(zhì)量差為腫脹度。

2.2 克咳片對角叉菜膠致大鼠足腫脹的影響［2］SPF級SD大鼠，雄性，50只。隨機(jī)分為模型對照組、通宣理肺片組、克咳片低、中、高劑量組，10只/組。各組大鼠按照10 mL/kg體質(zhì)量灌胃給藥，1次/d，連續(xù)2 d。末次給藥1 h后，于大鼠右后足跖皮下注射1%角叉菜膠0.1 mL/只。每隔1 h測量足跖體積，連續(xù)6 h，分別按下式計算腫脹度和抑制率 (%)。

2.3 克咳片對氯化乙酰膽堿和組織胺致豚鼠哮喘模型的影響［3］將豚鼠放入噴霧裝置箱內(nèi)，超聲波霧化器恒壓噴入2%氯化乙酰膽堿和0.1%組織胺混合液氣霧15 s。選擇150 s內(nèi)出現(xiàn)哮喘反應(yīng)的60只豚鼠進(jìn)行試驗。根據(jù)豚鼠引喘潛伏期隨機(jī)分為模型對照組、通宣理肺片組、氨茶堿片組、克咳片低、中、高劑量組，10只/組，雌雄各半。各組動物按照10 mL/kg體質(zhì)量灌胃給藥，1 h后將豚鼠放入噴霧裝置箱內(nèi)，每次1只。按篩選時同樣條件恒壓噴霧2%氯化乙酰膽堿和0.1%組織胺混合液15 s。記錄噴霧開始至癥狀出現(xiàn)的時間 (以抽搐、跌倒為準(zhǔn))，作為給藥1 h后的潛伏時間。第2天，各組動物繼續(xù)灌胃給藥，連續(xù)6 d，末次給藥1 h后，記錄致喘的潛伏時間。

2.4 克咳片對氨水引咳小鼠模型的影響［4］將65只KM小鼠放入多功能誘咳引喘儀箱內(nèi)，誘咳藥物為25%氨水，給藥時間設(shè)置為8 s，計數(shù)時間設(shè)置為3 min，記錄小鼠咳嗽潛伏期及次數(shù)。根據(jù)咳嗽次數(shù)按將KM小鼠隨機(jī)分為模型對照組、通宣理肺片組、克咳片低、中、高劑量組，10只/組，雌雄各半。各組均按20 mL/kg體質(zhì)量灌胃給藥，連續(xù)5 d，末次給藥1 h后，將小鼠放入多功能誘咳引喘儀箱內(nèi)，按預(yù)選時同樣條件誘咳，記錄咳嗽潛伏期及3 min內(nèi)動物出現(xiàn)的咳嗽次數(shù)。

2.5 克咳片對氣道高反應(yīng)模型大鼠的影響 造模方法參考文獻(xiàn)［5-6］。將60只大鼠隨機(jī)分為正常對照組10只和模型組50只。模型組大鼠于實驗第0天腹腔注射0.6% 卵白蛋白-氫氧化鋁致敏液1 mL/只;于實驗第7、第14天腹腔注射0.2% 卵白蛋白-氫氧化鋁致敏液1 mL/只;正常對照組大鼠給予等量的生理鹽水。于實驗第15天，模型組大鼠每天吸入2.0 mL/L臭氧1 h，連續(xù)7 d。于實驗第21天，模型組大鼠隨機(jī)分為模型對照組、通宣理肺片組，克咳片低、中、高劑量組，10只/組。除正常對照組外，各組大鼠分別按照10 mL/kg體質(zhì)量灌胃給藥，給藥30 min后將大鼠置于霧化吸入箱中以1% 卵白蛋白溶液激發(fā)30 min，連續(xù)7 d。末次給藥1 h，大鼠麻醉后放血處死，結(jié)扎左肺，用5 mL冷5%NaHCO3灌洗右側(cè)肺葉，重復(fù)3次，回收支氣管肺泡灌洗液。于4℃，1 500 r/min，離心10 min，收集上清液。ELISA檢測支氣管肺泡灌洗液中ICAM-1、VCAM-1、L-選擇素測定，病理組織學(xué)檢查左肺組織和免疫組化檢測肺組織NF-κB p65的表達(dá)。

2.6 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。將原始數(shù)據(jù)以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示(±s)，單因素方差分析。病理學(xué)檢查采用秩和檢驗分析各組各項的組間差異。

3 結(jié)果

3.1 克咳片對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響見表1。

表1 克咳片對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響 (±s)Tab.1 Effect of Keke Tablets on mice ear swelling caused by dimethylbenzene(±s)

表1 克咳片對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響 (±s)Tab.1 Effect of Keke Tablets on mice ear swelling caused by dimethylbenzene(±s)

注:與模型對照組比較，*P＜0.05

組 別 劑量/(g·kg－1·d－1)動物數(shù)/只腫脹度/mg模型對照組 －10 28.8±7.0通宣理肺片組 0.3 10 22.7±5.9*克咳片低劑量組 0.09 10 28.9±5.7克咳片中劑量組 0.18 10 26.5±8.2克咳片高劑量組 0.36 10 20.6±9.4*

克咳片高劑量組、通宣理肺片組小鼠的耳廓腫脹度與模型對照組比較顯著性降低 (P＜0.05)，其余各給藥組小鼠的耳廓腫脹度與模型對照組比較均無顯著性差異 (P＞0.05)。結(jié)果提示克咳片可能具有減輕小鼠耳廓腫脹的作用。

3.2 克咳片對角叉菜膠所致大鼠足趾腫脹的影響見表2。

表2 克咳片對角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足腫脹度的影響 (n=10，±s)Tab.2 Effect of Keke Tablets on rat paw swelling induced by carrageenine(n=10，±s)

表2 克咳片對角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足腫脹度的影響 (n=10，±s)Tab.2 Effect of Keke Tablets on rat paw swelling induced by carrageenine(n=10，±s)

注:與模型對照組比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

組 別腫脹度/mL 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h 6 h模型對照組 0.39±0.10 0.48±0.10 0.59±0.09 0.38±0.11 0.37±0.13 0.30±0.13通宣理肺片組 0.27±0.13* 0.35±0.13* 0.45±0.19 0.34±0.17 0.30±0.16 0.24±0.13克咳片低劑量組 0.27±0.16 0.41±0.16 0.48±0.15 0.36±0.15 0.31±0.16 0.26±0.15克咳片中劑量組 0.26±0.12* 0.35±0.12* 0.51±0.11 0.42±0.12 0.33±0.11 0.25±0.09克咳片高劑量組 0.19±0.08＊＊ 0.33±0.10＊＊ 0.43±0.10＊＊ 0.32±0.10 0.23±0.09* 0.18±0.08*

與模型對照組對比，克咳片高劑量組大鼠的足腫脹度在 1、2、3、5、6 h顯著性降低 (P＜0.05)，腫脹抑制率分別為 50.1%、30.7%、27.1%、15.1%、36.8%和39.2%;克咳片中劑量組和通宣理肺片組大鼠的足腫脹度在造模后1 h、2 h顯著性降低 (P＜0.05)，其腫脹抑制率分別為32.8%、26.7%和29.1%、26.1%;3～6 h均無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05);克咳片低劑量組大鼠的足腫脹度在造模后1～6 h均無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)。結(jié)果提示克咳片可能具有抑制角叉菜膠致大鼠足趾腫脹的作用。

3.3 克咳片對氯化乙酰膽堿和組織胺致豚鼠哮喘模型的影響 見表3。

表3 克咳片對氯化乙酰膽堿和組織胺致豚鼠哮喘的影響 (±s)Tab.3 Effect of Keke Tablets on the asthma in guinea pig induced by acetylcholine and histam ine(±s)

表3 克咳片對氯化乙酰膽堿和組織胺致豚鼠哮喘的影響 (±s)Tab.3 Effect of Keke Tablets on the asthma in guinea pig induced by acetylcholine and histam ine(±s)

注:與模型對照組比較，*P＜0.05。因造模過度，通宣理肺片組死亡1只大鼠，克咳片低劑量組死亡2只大鼠

組 別 動物數(shù)/只 劑量/(g·kg－1·d－1)哮喘潛伏期/s給藥前 給藥1 h 給藥6 d后模型對照組10 － 55.9±6.4 68.7±6.9 72.2±11.1通宣理肺片組 9 0.6 55.9±6.0 76.7±20.6 77.9±20.5氨茶堿片組 10 0.1 59.4±7.1 81.8±25.4 104.6±23.7*克咳片低劑量組 8 0.18 57.3±7.0 77.4±12.1 94.6±27.1*克咳片中劑量組 10 0.36 57.3±8.0 70.1±11.7 87.5±21.2克咳片高劑量組 10 0.72 57.3±6.4 85.1±30.7 100.0±37.5*

給藥1 h，通宣理肺片組、克咳片各劑量組豚鼠的哮喘潛伏期與模型對照組比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)。給藥6 d后，克咳片低、高劑量組、氨茶堿片組豚鼠的哮喘潛伏期與模型對照組比較顯著性延長，具有統(tǒng)計學(xué)差異 (P＜0.05)，其余各組豚鼠的哮喘潛伏期與模型對照組比較均無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)。

4.4 克咳片對氨水引咳小鼠模型的影響 見表4。

表4 克咳片對氨水引咳模型小鼠的影響 (±s)Tab.4 Effect of Keke Tablets on the cough in mice induced by ammonia water(±s)

表4 克咳片對氨水引咳模型小鼠的影響 (±s)Tab.4 Effect of Keke Tablets on the cough in mice induced by ammonia water(±s)

注:與模型對照組比較，*P＜0.05

組 別 動物數(shù)/只 劑量/(g·kg－1·d －1)咳嗽潛伏期/s 3 min內(nèi)咳嗽次數(shù)/次給藥前 給藥后 給藥前 給藥后模型對照組10 － 62.7±28.1 78.4±26.3 55.4±18.0 37.2±15.4通宣理肺片組 10 0.6 68.8±28.8 112.8±37.8* 55.8±19.4 25.1±18.0克咳片低劑量組 10 0.18 70.1±29.6 104.5±27.3* 54.9±16.4 29.8±14.3克咳片中劑量組 10 0.36 78.1±37.1 105.5±16.5* 53.5±17.2 23.1±14.6*克咳片高劑量組 10 0.72 78.0±29.0 105.2±25.7* 54.9±19.3 22.0±13.2*

通宣理肺片組、克咳片各劑量組小鼠的咳嗽潛伏期與正常對照組比較，顯著性延長 (P＜0.05)?？丝绕小⒏邉┝拷M小鼠的3 min內(nèi)咳嗽次數(shù)與正常對照組比較顯著性減少 (P＜0.05)，其余各組小鼠3 min內(nèi)咳嗽次數(shù)與正常對照組比較無顯著性差異 (P＞0.05)。

3.5 克咳片對氣道高反應(yīng)大鼠模型的影響

3.5.1 克咳片對氣道高反應(yīng)大鼠的一般臨床癥狀觀察 造模期間，1% 卵白蛋白霧化致敏期間，除了正常對照組外，其余各組大鼠均出現(xiàn)不同程度頭面部搔癢、呼吸加快、鼻子有少量血性分泌物，其中模型對照組較為嚴(yán)重。

3.5.2 肺泡灌洗液ICAM-1、VCAM-1、L-選擇素測定 見表5。

表5 克咳片對氣道高反應(yīng)大鼠支氣管肺泡灌洗液中ICAM-1、VCAM-1、L-選擇素的影響 (±s)Tab.5 Effect of Keke Tablets on ICAM-1，VCAM-1 and L-selection in bronchoalveolar lavage fluid of airway hyperresponsiveness rat(±s)

表5 克咳片對氣道高反應(yīng)大鼠支氣管肺泡灌洗液中ICAM-1、VCAM-1、L-選擇素的影響 (±s)Tab.5 Effect of Keke Tablets on ICAM-1，VCAM-1 and L-selection in bronchoalveolar lavage fluid of airway hyperresponsiveness rat(±s)

注:與正常對照組比較，△P＜0.05;與模型對照組比較，*P＜0.05

組 別 動物數(shù)/只 劑量/(g·kg－1·d－1) ICAM-1/(ng·mL－1)VCAM-1/(ng·mL－1) L-選擇素/(ng·mL－1)正常對照組10 － 10.14±0.81 19.53±0.42 0.52±0.02模型對照組 10 － 21.10±2.99△ 20.97±0.39△ 0.51±0.03通宣理肺片組 10 0.6 18.30±3.82 18.80±0.50* 0.52±0.02克咳片低劑量組 10 0.18 13.10±1.75* 19.67±0.55* 0.48±0.02克咳片中劑量組 10 0.36 13.07±2.20* 19.45±0.66* 0.53±0.03克咳片高劑量組 10 0.72 12.18±1.30* 18.90±0.50*0.48±0.02

實驗結(jié)果顯示，與正常對照組相比，模型對照組大鼠支氣管肺泡灌洗液中L-選擇素水平均無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)，ICAM-1、VCAM-1水平均增加 (P＜0.05);與模型對照組相比，通宣理肺片組大鼠支氣管肺泡灌洗液中VCAM-1水平減少(P＜0.05)，ICAM-1和L-選擇素水平均無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05);與模型對照組相比，克咳片各劑量組大鼠支氣管肺泡灌洗液中ICAM-1、VCAM-1水平均減少 (P＜0.05)，L-選擇素水平均無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)。

3.5.3 克咳片對氣道高反應(yīng)大鼠肺組織 NF-κB p65表達(dá)的影響［7］實驗結(jié)果顯示，與正常對照組相比，模型對照組NF-κB p65平均光密度值顯著升高 (P＜0.01);克咳片各組大鼠的NF-κB p65平均光密度值與模型對照組相比均未見統(tǒng)計學(xué)顯著差異 (P＞0.05)，但呈現(xiàn)出減少的趨勢。見圖1，表6。

表6 克咳片對氣道高反應(yīng)大鼠肺組織NF-κB p65表達(dá)的影響(±s)Tab.6 Effect of Keke Tablets on the level of NF-κB p65 in lung tissue of airway hyperresponsiveness rat(±s)

表6 克咳片對氣道高反應(yīng)大鼠肺組織NF-κB p65表達(dá)的影響(±s)Tab.6 Effect of Keke Tablets on the level of NF-κB p65 in lung tissue of airway hyperresponsiveness rat(±s)

注:與正常對照組比較，△△P＜0.01

組 別 劑量/(g·kg－1·d－1)動物數(shù)/只 平均光密度值正常對照組 －10 0.115±0.022模型對照組 － 10 0.155±0.007△△通宣理肺片組 0.6 10 0.139±0.025低劑量組 0.18 10 0.149±0.007中劑量組 0.36 10 0.153±0.006高劑量組0.72 10 0.140±0.011

圖1 克咳片對氣道高反應(yīng)大鼠肺組織中NF-κB p65表達(dá)圖 (DAB染色，×400)Fig.1 Effect of Keke Tablets on the level of NF-κB p65 in lung tissue of airway hyperresponsiveness rat determ ined by immunohistochem istry

3.5.4 克咳片對氣道高反應(yīng)大鼠肺組織病理變化的影響［8］與正常對照組相比，模型對照組大鼠支氣管黏膜上皮部分脫落，部分支氣管管壁平滑肌增厚、斷裂，細(xì)、小支氣管黏膜增厚，皺襞增多、延長，纖毛不整，部分纖毛脫落，杯狀細(xì)胞局灶顯著增多，細(xì)小支氣管周嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤明顯，肺泡間隔不同程度增厚、間隔中淋巴細(xì)胞增多，小血管擴(kuò)張充血。與模型對照組相比，通宣理肺片組、克咳片低、中、高劑量組大鼠的細(xì)小支氣管周嗜酸性粒細(xì)胞浸潤程度均有明顯下降 (P＜0.05)，但肺組織支氣管黏膜病變、管壁病變、肺泡間隔病變及淋巴細(xì)胞浸潤情況未見明顯改善作用(P＞0.05)。見圖2，表7。

表7 克咳片對氣道高反應(yīng)大鼠的肺組織病理檢查結(jié)果Tab.7 Effect of Keke Tablets on histopathologic changes of lung tissue in airway hyperresponsiveness rat

圖2 克咳片對氣道高反應(yīng)大鼠肺組織病理改變的影響 (HE染色，×100)Fig.2 Effect of Keke Tablets on histopathologic changes of lung tissue in airway hyperresponsiveness rat

4 討論

從中醫(yī)辨證的角度來看，痰、咳、喘三者關(guān)系密切，互為因果，在治療時化痰藥與止咳平喘藥常配伍應(yīng)用［9］?？丝绕醋詮堉倬暗摹秱s病論》里治療肺熱喘咳的名方“麻杏甘石湯”，后人依據(jù)“以材相制，氣味相洽”的原則，改其初衷，存其成性，加入了桔梗、罌粟殼、萊菔子三味藥材，使其止咳、平喘、化痰的療效更顯著，并拓寬了主治范圍。動物實驗結(jié)果顯示，克咳片具有抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹和角叉菜膠致大鼠足趾腫脹作用，延長氯化乙酰膽堿和組胺誘發(fā)豚鼠哮喘的潛伏期。延長氨水誘發(fā)小鼠咳嗽的潛伏期，降低3 min中內(nèi)小鼠咳嗽次數(shù)，減輕卵白蛋白霧化致敏時大鼠的哮喘癥狀，結(jié)果表明克咳片具有明顯的抗炎、止咳、平喘、祛痰的作用。

本實驗對克咳片祛痰平喘的作用機(jī)制作了更為深入的研究。支氣管哮喘實質(zhì)是以嗜酸性粒細(xì)胞為主的多種炎癥細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的呼吸道慢性炎癥性疾?。?0］。研究表明，ICAM-1和VCAM-1與嗜酸性粒細(xì)胞在變態(tài)反應(yīng)炎癥部位的移行和募集有關(guān)，在支氣管哮喘患者中，可檢測到患者血清ICAM-1和VCAM-1水平均明顯增高［11］。L-選擇素可以介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞向炎癥部位遷徙，加重后續(xù)的氣道高反應(yīng)性發(fā)展［12］，但L-選擇素的升高往往反映哮喘處于緩解期［13］。NF-κB是免疫和炎癥反應(yīng)的重要調(diào)控因子，可被細(xì)胞因子、黏附因子等介質(zhì)激活，加速炎癥發(fā)生發(fā)展［14］。在實驗中，觀察到氣道高反應(yīng)大鼠模型對照組大鼠支氣管肺泡灌洗液中ICAM-1、VCAM-1水平均顯著增加，肺組織NF-κB p65平均光密度值顯著升高，支氣管周嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤明顯，杯狀細(xì)胞增多，肺泡間隔不同程度增厚、間隔中淋巴細(xì)胞增多，小血管擴(kuò)張充血等病理特征?？丝绕鲃┝拷M大鼠支氣管肺泡灌洗液中ICAM-1、VCAM-1水平均減少，克咳片各劑量組大鼠的細(xì)小支氣管周嗜酸性粒細(xì)胞浸潤程度均有明顯下降，提示克咳片對氣道高反應(yīng)疾病具有一定的治療作用，其作用機(jī)制可能與減少肺部組織中 ICAM-1、VCAM-1水平有關(guān)。

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