曾凡易旭王鑫曹紅元王慶華練燕王琳嚴家川顧小紅周華東王延江

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）的病因十分復(fù)雜，且尚無有效療法。尋找AD危險因素對于AD的預(yù)防和早期干預(yù)具有重要意義。血管危險因素（vascular risk factors,VRF）、卒中和AD都常見于老年人群，它們之間是否存在聯(lián)系尚不清楚[1-2]。既往國外研究表明高血壓病、糖尿病[3-6]、冠心病[7-9]、及血中膽固醇和低密度脂蛋白-膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-c）水平[6,10]可能影響AD的發(fā)生發(fā)展，但研究結(jié)果不一致且不一定適用于中國人群。國內(nèi)關(guān)于VRF與AD關(guān)系的研究亦較少，且沒有分析各危險因素與認知功能評分的關(guān)系[11]?；诖耍狙芯坎捎脵M斷面研究方法，分析高血壓病、糖尿病、高LDL-c血癥、冠心病四種主要VRF與AD的相關(guān)性，并分析VRF對認知功能評分的影響，從而探討VRF與AD的相互作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2010年1月至2013年1月期間我院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部AD患者為AD組。納入標準：以《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnosic and Statistic Manual of Mental Disorders,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）標準建立癡呆診斷；采用美國神經(jīng)病學(xué)、語言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）標準診斷AD；性別、年齡不限。排除標準：血管性癡呆者；患有可能影響認知功能的疾病（如嚴重的帕金森病、卒中等）；嚴重心、肺、肝、腎疾病及腫瘤患者。對照組為同一時期從我院體檢中心選擇的性別、文化程度與AD患者相匹配（頻數(shù)匹配）者，且簡易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）評分大于各文化程度相應(yīng)分界值（文盲＞17分，小學(xué)＞20分，中學(xué)以上＞24分）。最終AD組納入114例AD患者，其中男51例，女63例；年齡54～91歲，平均（74.46±8.87）歲；文盲15例，小學(xué)文化者22例，中學(xué)文化者53例，大專以上文化者21例。同時納入198名對照，其中男109名，女89名；年齡53～93歲，平均（69.03±8.68）歲；文盲10名，小學(xué)文化者40名，中學(xué)文化者105名，大專以上文化者42名。兩組性別（χ2=3.080，P=0.079）和文化程度（χ2=6.776，P=0.079）分布無統(tǒng)計學(xué)差異，年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-5.274，P＜0.001）。

1.2 研究方法 由接受過統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科臨床醫(yī)師對所有研究對象進行問卷調(diào)查及神經(jīng)心理學(xué)量表評估，內(nèi)容包括①社會人口學(xué)信息：年齡、性別、文化程度（文盲、小學(xué)、中學(xué)、大專以上）；②病史：既往頭部外傷及手術(shù)史，精神疾病史，冠心病、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、慢性肝炎、慢性腎功能不全史及帕金森病史，以及相關(guān)用藥史；③實驗室檢查及輔助結(jié)果：血壓、空腹血糖、血脂、肝腎功能、心電圖檢查及頭顱CT或MRI檢查（影像學(xué)檢查僅針對AD組）等；④使用中文版MMSE、日常行為量表（Activities of Daily Living，ADL）評估所有研究對象的認知功能和日常行為能力；⑤使用Hachinski缺 血 量 表（Hachinski Ischemic Score，HIS）排除血管性癡呆（HIS評分＞4）患者。

高血壓病、糖尿病、冠心病診斷分別采用美國高血壓防治指南標準、1999年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）糖尿病診斷標準、1979年WHO關(guān)于缺血性心臟病的命名與診斷標準。高LDL-c血癥的確定根據(jù)實驗室檢查總膽固醇＞5.72mmol/L和/或LDL-c＞3.12mmol/L，或有高LDL-c血癥史。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 18.0完成。采用t檢驗比較兩組量表得分情況；采用χ2檢驗比較兩組各血管危險因素分布情況。分別采用單因素與多因素Logistic回歸分析各社會人口學(xué)因素和血管危險因素對AD的影響；采用單因素與多因素線性回歸分析各社會人口學(xué)因素和血管危險因素對MMSE評分的影響。檢驗水準α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)心理學(xué)量表評分與血管危險因素情況AD組與對照組的MMSE、ADL、HIS量表評分及血壓、血糖、總膽固醇和LDL-c水平如表1所示。AD組 MMSE 量表評分低于對照組（t=25.318，P＜0.001），ADL（t=-17.456，P＜0.001）及HIS量表評分（t=-8.105，P＜0.001）高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。AD組糖尿病（χ2=6.604，P=0.010）和冠心?。é?=15.647，P＜0.001）患者的比例較對照組高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；但兩組之間高血壓病和高LDL-c血癥患者分布的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 AD組與對照組神經(jīng)心理學(xué)量表評分與血管危險因素分布(±s)

表1 AD組與對照組神經(jīng)心理學(xué)量表評分與血管危險因素分布(±s)

1）與AD組比較，經(jīng)t檢驗，P＜0.05；2）與AD組比較，經(jīng) χ2檢驗，P＜0.05

LDL-c（mmol/L）2.34±0.78 2.65±0.68組別AD組對照組n 114 198 MMSE 11.87±6.64 27.97±1.881)ADL 55.03±18.64 20.62±2.121)HIS 2.27±1.29 0.91±0.811)收縮壓（mmHg）129.53±15.98 129.57±16.41舒張壓（mmHg）75.33±8.53 77.42±13.21空腹血糖（mmol/L）5.54±1.74 5.20±0.95組別AD組對照組總膽固醇（mmol/L）4.47±1.12 4.94±1.02高血壓病48(42.11%)74(37.37%)糖尿病28(24.56%)26(13.13%)2)高LDL-c血癥26(22.81%)50(25.25%)冠心病32(28.07%)21(10.61%)2)

表2 社會人口學(xué)、血管危險因素與AD相關(guān)性的多因素分析

表3 社會人口學(xué)、血管危險因素與MMSE評分的多因素分析

2.2 社會人口學(xué)、血管危險因素與AD Logistic回歸分析 單因素回歸分析結(jié)果表明年齡（OR=1.071，P＜0.001）、文化程度（OR=0.754，P=0.045）、糖尿?。∣R=2.154，P=0.011）、冠心?。∣R=3.289，P＜0.001）分別與AD相關(guān)聯(lián)。

將以上單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素Logistic回歸分析（conditional法），結(jié)果表明糖尿病、冠心病、年齡（按照OR值從大到小排列）與AD相關(guān)聯(lián)（均P＜0.05），見表2。

2.3 社會人口學(xué)、血管危險因素與認知功能評分線性回歸分析 單因素回歸分析結(jié)果表明，年齡（β=-0.322，P＜0.001）、性別（以男性為參照，β=-0.128，P＜0.024）、文化程度（β=0.122，P=0.031）、糖尿?。é?-0.118，P=0.038）、冠心?。é?-0.264，P＜0.001）分別與MMSE評分有關(guān)聯(lián)。

將以上單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素線性回歸分析（stepwise法），結(jié)果表明，各因素與MMSE評分的關(guān)聯(lián)（標準化回歸系數(shù)）由大到小依次為：年齡、冠心病、女性和糖尿?。ň鵓＜0.05）。共線性診斷表明所有研究因素間均不存在明顯共線性。見表3。

3 討論

AD是老齡人口中最為常見的癡呆類型。隨著社會老齡化日益加重，AD已成為全球面臨的一個嚴重健康問題。VRF與AD之間是否存在相關(guān)性是當前的研究熱點。有學(xué)者認為VRF與AD關(guān)系密切[1-2]，主要依據(jù)為：大多數(shù)被認為是AD的危險因素都可導(dǎo)致腦內(nèi)低灌注，這種低灌注加重神經(jīng)細胞的低代謝狀態(tài)及認知功能的下降，使用改善腦灌注的藥物則可減緩AD進展。有研究證實VRF的有無和多少均會對AD患者局部腦血流量產(chǎn)生明顯影響[12]。本研究結(jié)果顯示，按照OR值由大到小排列，糖尿病、冠心病和年齡與AD相關(guān)；按照對MMSE評分影響程度由大到小排列，年齡、冠心病、女性和糖尿病與MMSE評分呈線性關(guān)系，即年齡增加、患有冠心病、女性以及患有糖尿病4個因素均會造成MMSE評分降低。這說明雖然對老年人認知功能影響最大的因素是年齡，但糖尿病、冠心病2種VRF與AD的關(guān)系更為密切，二者同樣影響認知功能。

研究發(fā)現(xiàn)以糖尿病胰島素抵抗為核心的代謝綜合征與AD關(guān)系密切[13-14]。國外研究顯示糖尿病不僅與AD發(fā)生相關(guān)，且會加快AD患者認知功能下降的速度[5-6]。這可能和AD患者存在腦內(nèi)胰島素抵抗狀態(tài)有關(guān)[13，15]。冠心病可能主要通過損傷血管內(nèi)皮細胞、減弱心臟泵血功能后降低腦內(nèi)灌注而影響AD的患病風(fēng)險，斑塊破裂后產(chǎn)生血栓，以及血管管腔的進一步狹窄也會降低冠心病患者的認知功能[7]。同時冠狀動脈粥樣硬化代表了全身包括顱內(nèi)動脈的粥樣硬化，后者與AD患者腦內(nèi)老年斑數(shù)量相關(guān)[8]，可通過降低腦內(nèi)灌注、增加氧化應(yīng)激損傷等途徑對AD產(chǎn)生影響[8-9]。國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)年齡、冠心病是AD的獨立危險因素[11]。上述發(fā)現(xiàn)均與本研究結(jié)果相似。

既往研究顯示高血壓可造成腦內(nèi)腔隙性和皮層梗塞，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而影響患者認知功能[3]；使用抗高血壓病藥物可以減緩AD患者認知功能下降速度[4]，有效防止卒中和癡呆的發(fā)生[3]。關(guān)于血中膽固醇、LDL水平對AD影響的研究結(jié)果并不一致，二者可能對MCI發(fā)展為AD有保護作用[10]，也有研究顯示其可能使AD患者認知功能下降更快[6]。而本研究并未發(fā)現(xiàn)高血壓病、高LDL-c血癥與認知功能評分或AD有相關(guān)性，造成這種不一致可能主要與所選研究對象有關(guān)，如人種或地域差異、飲食習(xí)慣、用藥情況等。

除上述VRF對AD的發(fā)生和發(fā)展存在一定影響外，AD本身也會造成患者腦內(nèi)血管受損。在大多數(shù)AD患者腦中，β淀粉樣蛋白沉積于軟腦膜和腦實質(zhì)內(nèi)血管的中層和外膜后會形成腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）。研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)存在血腦屏障受損，且與AD病情嚴重程度相關(guān)，這可能與CAA有關(guān)[16]。此外，尸檢發(fā)現(xiàn)腦梗塞在AD患者腦內(nèi)更多見，AD患者（尤其是發(fā)病早的患者）發(fā)生出血性卒中的危險更高[17]?？梢夾D與腦血管病之間相互影響，在發(fā)生機制方面亦存在內(nèi)在聯(lián)系。對VRF的干預(yù)和控制，不僅能預(yù)防卒中，還有利于控制AD的發(fā)生和發(fā)展。

綜上所述，本研究結(jié)果表明年齡、性別、糖尿病和冠心病可顯著影響老年人的認知功能和AD患病風(fēng)險。由于本研究屬于橫斷面研究，不能闡明血管危險因素與AD之間的因果關(guān)系及其機制，但為后期的前瞻性研究提供了較好的基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)可干預(yù)的主要VRF與AD之間存在密切聯(lián)系，對卒中和AD的共同防治具有一定的參考意義。

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