楊斌 張玉堂 葉蘭仙

體質(zhì)量增加是抗精神病藥物的主要副作用之一，也是影響患者服藥依從性、引發(fā)肥胖相關(guān)疾病的重要因素[1-2]。然而，抗精神病藥物引起體質(zhì)量增加的機(jī)理仍不清楚，也無有效的藥物干預(yù)途徑。近年來國外有研究報(bào)道托吡酯干預(yù)能夠有效阻止奧氮平和利培酮治療引起的體質(zhì)量增加[3-5]。本研究采用托吡酯干預(yù)的方法，研究其對利培酮所致體質(zhì)量增加的影響。另外，瘦素是調(diào)節(jié)體質(zhì)量平衡的重要因子，有研究發(fā)現(xiàn)利培酮治療后患者瘦素水平增加[6-7]，故同時(shí)將血漿瘦素水平也納入研究，以探索托吡酯干預(yù)對體質(zhì)量影響是否是通過瘦素途徑而發(fā)揮作用，從而尋求有效的藥物干預(yù)途徑。

1 資料與方法

1.1 研究對象 為2011年12月至2012年7月蘭州大學(xué)第二醫(yī)院精神科住院的首次發(fā)病精神分裂癥患者，均符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除合并有糖尿病、心血管疾病、腫瘤等軀體疾病，正處于妊娠或哺乳期者，體質(zhì)指數(shù)＞28kg/m2者，以及入院前已使用過抗精神病藥物的精神分裂癥患者。共入組76例，按入院時(shí)間先后順序，采用隨機(jī)數(shù)字表的方法，分為2組：研究組38例，男16例，女22例，年齡17～42歲，平均（28.4±9.3）歲，平均病程（6.2±1.6）個(gè)月，平均體質(zhì)量（56.2±10.7）kg；對照組38例，男18例，女20例，年齡 16～45歲，平均（29.1±8.6）歲，平均病程（5.9±1.5）個(gè)月，平均體質(zhì)量（55.8±11.4）kg。兩組間年齡（t=0.11，P＞0.05）、性別（χ2=0.73，P＞0.05）、病程（t=1.69，P＞0.05）和體質(zhì)量（t=1.82，P＞0.05）的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對象均對本研究知情同意，并簽署書面知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 藥物治療 兩組患者均使用抗精神病藥物利培酮治療，起始劑量為1mg/d，1周內(nèi)逐漸加量到2～6mg/d，療程均為6周；研究組在此基礎(chǔ)上加用托吡酯（西安楊森制藥公司），起始劑量為50mg/d，1周內(nèi)逐漸加量到100mg/d。必要時(shí)兩組均可合并應(yīng)用鹽酸苯海索片以緩解錐體外系反應(yīng)，合并氯硝西泮以幫助睡眠。

1.2.2 血標(biāo)本采集及瘦素測定 治療前和治療第6周末早晨8時(shí)取空腹靜脈血4mL（女性患者避開月經(jīng)周期），分離血漿，置于-20℃冰箱保存待測。采用放射免疫法測定血漿瘦素的含量，儀器為天津德普公司γ-12探頭的伽瑪記數(shù)器（GAMAA-C12），瘦素試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供，批內(nèi)和批間變異系數(shù)分別＜5.0%和4.5%。

1.2.3 臨床評定 治療前后分別測量兩組患者的體質(zhì)量，計(jì)算治療前后體質(zhì)量變化的差值。分別于治療前和治療第2、4、6周末采用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評估癥狀，以PANSS量表總分的減分率評定療效：減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著有效，25%～49%為有效，＜25%為無效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 11.5進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。各組療效的比較采用χ2檢驗(yàn)；組間體質(zhì)量和血漿瘦素水平比較，以及治療前后變化值的組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；PANSS量表評分與基線值（治療前）比較采用配對t檢驗(yàn)，兩組治療前后變化值的組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。對脫落患者的資料采用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 研究完成情況 研究組有1例因出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)而脫落，1例因頭暈而脫落，1例因出現(xiàn)明顯的焦慮癥狀而退出研究，最終有35例完成該研究；對照組有1例因出現(xiàn)溢乳而脫落，1例因體重增加明顯而提前退出研究，最終有36例完成該研究。

2.2 療效評價(jià)

2.2.1 治療前后PANSS量表總分比較 治療后第6周末研究組（t=-16.58，P＜0.01）和對照組（t=-17.15，P＜0.01）PANSS 總分較治療前均下降；研究組治療后第6周末較治療前PANSS總分減少（36.41±13.45）分，對照組減少（32.78±12.22）分，兩組減分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.18，P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后PANSS總分（±s）

表1 兩組患者治療前后PANSS總分（±s）

1）與治療前比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01

組別研究組對照組n治療后治療前85.36±14.62 86.31±15.50 38 38第2周末68.47±13.35 67.02±15.01第4周末56.31±15.78 58.55±14.90第6周末48.95±15.421)53.53±15.031)

2.2.2 兩組患者療效評定 研究組38例中痊愈7例（18%），顯著進(jìn)步13例（34%），好轉(zhuǎn)14例（37%），無效4例（11%），有效率89%；對照組38例中痊愈6例（16%），顯著進(jìn)步15例（39%），好轉(zhuǎn)12例（32%），無效5例（13%），有效率87%。兩組有效率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.13，P=0.72）。

2.3 治療前后兩組患者體質(zhì)量變化比較 研究組治療后體質(zhì)量與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.22，P＞0.05）；而對照組治療后體質(zhì)量較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.93，P＜0.01）。研究組治療前后體質(zhì)量變化值小于對照組的變化值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.23，P＜0.01）。見表2。

2.4 治療前后兩組患者血漿瘦素水平變化比較研究組治療后血漿瘦素水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.84，P＜0.01）；對照組治療后血漿瘦素水平也較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.21，P＜0.01）。治療前后血漿瘦素水平變化值研究組與對照組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=2.18，P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后體質(zhì)量和血漿瘦素水平（±s）

表2 兩組患者治療前后體質(zhì)量和血漿瘦素水平（±s）

注:1）與治療前比較，經(jīng)配對t檢驗(yàn)，P＜0.05;2）與對照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01

治療前56.2±10.7 55.8±11.4體質(zhì)量（kg） 瘦素（μg/L）組別研究組對照組n差值1.6±0.6 1.4±0.4 38 38治療后56.9±10.6 57.6±10.21)差值0.7±0.22)1.8±0.9治療前7.2±2.4 6.8±2.7治療后8.8±2.01)8.2±1.81)

3 討論

體質(zhì)量增加是抗精神病藥物治療過程中常見的不良反應(yīng)之一，也是糖尿病、高血壓、冠心病等代謝綜合征的危險(xiǎn)因素[8]。有關(guān)非典型抗精神病藥物能引起不同程度體質(zhì)量增加，國內(nèi)外研究結(jié)果一致性較高[9-10]，但關(guān)于抗精神病藥物引起體質(zhì)量增加的藥物干預(yù)研究不多，本研究應(yīng)用托吡酯干預(yù)的方法，研究其對利培酮所致體質(zhì)量變化的影響。首先，本研究結(jié)果顯示兩組患者治療前后的臨床療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明合并托吡酯治療并不會(huì)影響利培酮對精神分裂癥的臨床療效；其次，通過對兩組患者治療前后體質(zhì)量變化的比較，發(fā)現(xiàn)單用利培酮治療會(huì)引起明顯的體質(zhì)量增加，平均增加體質(zhì)量（1.8±0.9）kg，與 Calarge等[11]研究結(jié)果一致，但合并應(yīng)用托吡酯的患者治療前后體質(zhì)量變化不明顯，平均僅增加（0.7±0.2）kg，兩組的平均體質(zhì)量增加值有差異，提示托吡酯干預(yù)能夠有效地抑制利培酮所致體質(zhì)量增加，與Cates等[12]和Ko等[13]研究結(jié)果一致；最后，對兩組患者血漿瘦素的研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后血漿瘦素水平較治療前均明顯增加，且兩組間增加值無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明托吡酯干預(yù)對血漿瘦素水平影響不大，提示托吡酯抑制利培酮所致體質(zhì)量增加的機(jī)制并非通過瘦素環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用，與Theisen等[14]的研究結(jié)果一致。然而，也有研究認(rèn)為瘦素系統(tǒng)參與了托吡酯抑制體質(zhì)量增加的過程，Caricilli等[15]通過肥胖大鼠研究發(fā)現(xiàn)，托吡酯通過提高瘦素誘導(dǎo)的瘦素受體/Janus激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄激活因子3途徑以及胰島素誘導(dǎo)的胰島素受體底物/AKT/FoxO1通路而增強(qiáng)食欲信號的傳導(dǎo)；通過瘦素途徑增加下丘腦MAPK/ERK信號通路的活性，同時(shí)伴有過氧化物酶體激活因子-α和棕色脂肪組織中的解偶聯(lián)蛋白-1水平的增加；通過增加外周組織AMP激活的蛋白激酶和磷酸化乙酰輔酶A羧化酶活性，從而提高這些組織中的能量代謝，進(jìn)而減少食物的攝入，減少肥胖。至于托吡酯抑制利培酮所致體質(zhì)量增加的具體機(jī)制，目前仍不清楚，有待于進(jìn)一步研究。

總之，本研究結(jié)果顯示托吡酯干預(yù)能夠抑制利培酮所致體質(zhì)量增加。但本研究也有一定的局限性，例如樣本量小，托吡酯的劑量相對固定，臨床觀察指標(biāo)單一，對托吡酯干預(yù)的安全性評價(jià)方面欠缺等。今后可通過不同類型和不同劑量的抗精神病藥，以及不同劑量的托吡酯，進(jìn)行多層次、大樣本的進(jìn)一步研究，探索托吡酯對抗精神病藥物所致體質(zhì)量增加干預(yù)的安全性和有效性。

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