張慶翔 高鑄燁 史大卓 劉劍剛 徐 浩

(1山東省泰安市中醫(yī)醫(yī)院，泰安，271000;2中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管病研究所，北京，100091)

經(jīng)皮冠脈介入(Percutaneous Transluminal Coronary Intervention，PCI)是近30年發(fā)展起來并普遍應(yīng)用治療冠心病的有效方法。尤其是藥物洗脫支架(Drug－eluting stent，DES)的出現(xiàn)，使介入治療進入了一個新的階段:DES顯著降低了再狹窄率，改善了冠心病患者的預(yù)后，但也帶來了新的問題—支架內(nèi)血栓形成［1］。針對支架內(nèi)血栓，阿司匹林聯(lián)合血小板ADP受體拮抗劑氯吡格雷是目前介入治療后抗血栓的基礎(chǔ)治療。阿司匹林長期服用，氯吡格雷術(shù)后至少服用1年，可有效預(yù)防支架內(nèi)血栓，明顯減少心血管事件的發(fā)生［2］。但二者在消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、皮膚等均存有不同程度的不良反應(yīng)，其中二者對胃腸黏膜損傷較為常見。國外有研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林和氯吡格雷合用消化道黏膜損傷的發(fā)生率顯著高于單藥治療［3］，但亞洲人群尚缺少此方面的研究。因此，本研究采用前瞻性隊列研究方法，對連續(xù)服用一年雙抗和單抗的穩(wěn)定期冠心病患者消化道不良反應(yīng)進行臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 參照國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標準化聯(lián)合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》和2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制訂的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》。

1.2 納入標準 1)既往有心肌梗死病史或冠狀動脈造影檢查至少有一支冠狀動脈狹窄≥50%，且近3個月內(nèi)無明顯心絞痛癥狀;2)18歲≤年齡≤75歲;3)簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 1)合并消化道疾病患者;2)近1個月內(nèi)感染、發(fā)熱、創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)史;3)活動性結(jié)核病或風(fēng)濕免疫疾病患者;4)嚴重心力衰竭患者，EF＜35%;5)合并嚴重瓣膜疾病或心肌病;6)合并嚴重慢阻肺、肺心病或呼吸衰竭患者;7)已知的腎功能不全，男性血清肌酐 ＞2.5 mg/dl(221 μmol/L)，女性 ＞2.0 mg/dl(177 μmol/L);8)已知的肝功能不全，基礎(chǔ)肝酶檢測＞正常值的3倍或合并肝硬化;9)嚴重造血系統(tǒng)疾病;10)嚴重精神病患者;11)惡性腫瘤患者;12)臟器移植患者;13)患者的預(yù)期壽命小于3年。

1.4 一般資料 選擇2007年10月至2009年8月中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)北京同仁醫(yī)院、福建中西醫(yī)結(jié)合研究院門診的冠心病患者，共計1 099例。其中服用阿司匹林和氯吡格雷者納入雙抗組，計698例，僅服用阿司匹林者或氯吡格雷者為單抗組，計401例。單抗組平均年齡為(62.4±9.0)歲，雙抗組(60.8±9.7)歲。兩組在性別、年齡、冠心病病程、合并病、合并用藥、阿司匹林服藥史、氯吡格雷服藥史、入選時消化道癥狀等方面具有可比性，無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.5 觀察指標 分別在病例入組時、隨訪6個月、隨訪12個月時觀察以下指標。

1.5.1 消化道不良反應(yīng)單項癥狀發(fā)生率 惡心或嘔吐、反酸燒心、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛。記錄上述單項癥狀發(fā)生率。

1.5.2 消化道不良反應(yīng)總發(fā)生率 惡心或嘔吐、反酸燒心、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛，出現(xiàn)上述癥狀至少一項者即為1，反之記為0。

1.5.3 消化道不良反應(yīng)積分 受訪患者出現(xiàn)惡心或嘔吐、反酸燒心、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛時各記為1分，相加即為積分。

1.5.4 終點指標 非致死性心肌梗死、腦卒中、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)和/或冠狀動脈旁路移植術(shù)的需求、心源性死亡以及總死亡。

1.5.5 安全性指標 消化道以外的出血，血常規(guī)及生化檢查(肝功、腎功)。如出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)(如白細胞減少)應(yīng)詳細記錄。

表1 隨訪完成情況

2 結(jié)果

2.1 隨訪完成情況 隨訪時間為1年，觀察時間點為入組時、入組后6個月、入組后1年，由于患者及家屬聯(lián)系方式變更、交通不便、工作繁忙及發(fā)生心血管事件，失訪病例數(shù)為150人，其中單抗組失訪53例(13.22%)，雙抗組失訪97例(13.90%)，兩組失訪率無統(tǒng)計學(xué)意義，各時間點隨訪情況如。見表1。

2.2 兩組消化道不良反應(yīng)比較

2.2.1 消化道不良反應(yīng)單項癥狀比較 單抗組患者6個月和12個月隨訪時出現(xiàn)惡心或嘔吐、反酸燒心、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛發(fā)生率分別是10.5%、25.9%、14.1%、13.8%、18.7%，15.1%、30.2%、17.2%、18.2%、22.1%。雙抗組患者6個月和12個隨訪時出現(xiàn)惡心或嘔吐、反酸燒心、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛發(fā)生率分別是 10.3%、28.8%、12.2%、12.8%、17.1%，16.1%、34.6%、14.2%、15.2%、20.0%。雙抗組與單抗組同期比較，出現(xiàn)惡心或嘔吐、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛單項癥狀的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而兩組同期比較，6個月、12個月隨訪時，雙抗組出現(xiàn)反酸燒心的發(fā)生率要顯著高于單抗組(P＜0.05，P＜0.01)見表2。

表2 兩組消化道不良反應(yīng)單項癥狀比較(s)

表2 兩組消化道不良反應(yīng)單項癥狀比較(s)

組別 時間 例數(shù) 惡心或嘔吐 反酸燒心 胃痛 脘痞 腹脹或腹痛單抗組 入組時 348 20(5.7%) 58(16.7%) 35(10.1%)37(10.6%)46(13.2%)入組6個月 305 32(10.5%)79(25.9%)43(14.1%)42(13.8%)57(18.7%)入組12個月 285 43(15.1%)86(30.2%)49(17.2%)52(18.2%)63(22.1%)雙抗組 入組時 601 36(6.0%)85(14.1%)55(9.2%)62(10.3%)86(14.3%)入組6個月 556 67(10.3%)187(33..6%)68(12.2%)71(12.8%)95(17.1%)入組12個月 514 83(16.1%)206(40.1%)73(14.2%)78(15.2%)103(20.0%)

2.2.2 消化道不良反應(yīng)總體發(fā)生率比較 單抗組患者6個月和12個月隨訪時消化道不良反應(yīng)總體發(fā)生率分別為227(74.43%)，234(82.11%)。雙抗組患者6個月和12個月隨訪時消化道不良反應(yīng)總體發(fā)生率分別為481(86.51%)，462(89.88%)。兩組同期比較，6個月、12個月隨訪時，雙抗組消化道不良反應(yīng)發(fā)生總體發(fā)生率明顯高于單抗組(P＜0.05，P＜0.01)。見表3。

表3 兩組同期消化道不良反應(yīng)總體發(fā)生率比較

2.2.3 消化道不良反應(yīng)積分比較 單抗組患者6個月和12個月隨訪時消化道不良反應(yīng)積分分別為(0.78±0.83)，(0.88±0.72)。雙抗組患者6個月和12個月隨訪時消化道不良反應(yīng)積分分別為(0.88±0.86)，(0.92±0.84)。兩組同期比較，6個月、12個月隨訪時，雙抗組消化道不良反應(yīng)積分明顯高于單抗組(P＜0.05，P ＜0.01)。見表4。

2.3 終點指標 單抗組和雙抗組在隨訪期間發(fā)生終點事件包括非致死性心肌梗死、腦卒中、經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)和/或冠狀動脈旁路移植術(shù)的需求、心源性死亡以及總死亡的發(fā)生率沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(見表5)。

表4 兩組同期消化道不良反應(yīng)積分比較(s)

表4 兩組同期消化道不良反應(yīng)積分比較(s)

注:與單抗組同期比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01。

組別 時間 例數(shù) 消化道不良反應(yīng)積分單抗組 入組時348 0.66±0.98入組6個月 305 0.78±0.83入組12個月 285 0.88±0.72雙抗組 入組時 601 0.67±0.87入組6個月 556 0.88±0.86＊＊入組12個月 514 0.92±0.84*

表5 終點事件發(fā)生率

2.4 安全性評價 兩組隨訪期間，血常規(guī)及肝功能、腎功能無明顯改變，組內(nèi)及組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。單抗組在隨訪12個月時有兩例出現(xiàn)血小板總數(shù)減少，雙抗組在6個月、12個月時共出現(xiàn)4例血小板總數(shù)減少，血小板減少均無臨床意義，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

阿司匹林和氯吡格雷是目前臨床應(yīng)用較為廣泛的抗血小板藥物，然而阿司匹林與氯吡格雷均有消化道的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心嘔吐、胃痛、脘痞、腹脹或腹痛、反酸燒心甚引起消化性潰瘍及上消化道出血。國外幾項臨床研究(CURE、MATCH和 CHARISMA等)［4］均證實，當(dāng)阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時，消化道出血的危險性會比阿司匹林進一步增加(OR值為7.4)。

阿司匹林引起消化道損傷的機制有二［5］:一是直接作用，表現(xiàn)為阿司匹林口服入胃后，直接作用于黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護屏障;另外在胃內(nèi)崩解使白三烯等細胞毒性物質(zhì)釋放增多，進而刺激并損傷胃黏膜。二是間接作用，阿司匹林吸收后進入全身，抑制了環(huán)氧化酶(COX)活性，干擾胃十二指腸黏膜產(chǎn)生前列腺素，從而減少胃黏膜血流量，減少黏液和碳酸氫鹽的合成分泌，減少上皮細胞增生，從而破壞胃黏膜。而對于已有消化道黏膜損傷的患者因為阿司匹林抑制了血小板COX活性，減少血栓素A2(TXA2)合成，降低了血小板凝集能力，更容易被誘發(fā)消化道出血［6］。

與阿司匹林不同，氯吡格雷通過抑制血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，本身并不直接引起消化道損傷。動物實驗證實，血小板減少可導(dǎo)致潰瘍組織血管生長受到抑制并使?jié)冇涎舆t。氯吡格雷可抑制血小板釋放具有促進內(nèi)皮增生和加速修復(fù)潰瘍作用的血管內(nèi)皮生長因子，其抗血管生長作用可能阻礙已受損消化道黏膜的修復(fù)。在酸存在的情況下，這可能會導(dǎo)致一些較輕的胃黏膜損害延遲愈合，甚至加重成為潰瘍和出血［7］。

本研究結(jié)果表明在反酸燒心單項癥狀發(fā)生率、消化道不良反應(yīng)總體發(fā)生率及積分方面，雙抗組要明顯高于單抗組(P＜0.05)，且在1年隨訪時消化道不良反應(yīng)總體發(fā)生率及積分高于6個月隨訪時，提示長期服用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板藥物，消化道不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨服用阿司匹林或氯吡格雷，而且隨著用藥時間的延長，消化道的不良反應(yīng)發(fā)生有增高的趨勢。限于本研究已排除合并消化道疾病病史的冠心病患者，加之隨訪時間僅為1年，尚未觀察到消化性潰瘍、上消化道出血等消化道的嚴重不良反應(yīng)。但筆者認為，冠心病患者長期口服雙聯(lián)抗血小板藥物，廣大醫(yī)生和患者都應(yīng)該加強對消化道不良反應(yīng)的重視，減少消化道常見不良反應(yīng)，避免消化道嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

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