杜鵬輝

米力農(nóng)治療國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭療效及安全性的系統(tǒng)評價(jià)

杜鵬輝

目的 評價(jià)國內(nèi)有關(guān)米力農(nóng)治療國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫, 以“米力農(nóng)”、“ 心力衰竭”、“肺源性心臟病”為關(guān)鍵詞, 手工檢索部分中文文獻(xiàn), 文獻(xiàn)檢索年限2005～2013年, 收集有關(guān)米力農(nóng)治療國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭的隨機(jī)對照試驗(yàn), 有兩名評價(jià)員檢索資料并交叉核對, 利用Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)手冊中的質(zhì)量評價(jià)量表, 對納入的所有隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評分；統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan 4.2軟件進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)275篇, 閱讀全文及質(zhì)量評價(jià)后, 最終納入9項(xiàng)研究, 包括患者612例, 米力農(nóng)治療組314例, 對照組298例, 米力農(nóng)治療組臨床有效率明顯高于對照組, 其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 米力農(nóng)對國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭有明顯療效, 短期用藥不良反應(yīng)少, 比較安全；本研究僅能說明米力農(nóng)短期臨床療效滿意, 米力農(nóng)遠(yuǎn)期療效如何還待進(jìn)一步研究探討。但由于國內(nèi)大部分文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量差,同時(shí)因?qū)Σ涣挤磻?yīng)觀察樣本數(shù)有限,這一結(jié)論尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格的高質(zhì)量研究加以證實(shí)。

米力農(nóng)；心力衰竭；肺源性心臟病

計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、重慶維普數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫, 以“米力農(nóng)”、“ 心力衰竭”、“肺心病”或“肺源性心臟病”為關(guān)鍵詞。手工檢索部分中文文獻(xiàn), 檢索年限2005～2013年, 收集有關(guān)米力農(nóng)治療國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭的隨機(jī)對照試驗(yàn), 有兩名評價(jià)員檢索資料并交叉核對, 利用Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)手冊中的質(zhì)量評價(jià)量表, 對納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評分；統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan 4.2軟件進(jìn)行Meta分析, 證實(shí)米力農(nóng)能明顯改善慢性阻塞性肺疾病心力衰竭患者的臨床癥狀, 治療有效率高于對照組。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 國內(nèi)關(guān)于米力農(nóng)治療慢性肺源性心臟病心力衰竭療效比較的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對象 納入研究患者診斷符合1980年全國肺心病會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組：抗炎、強(qiáng)心、利尿、吸氧等對癥處理的基礎(chǔ)上加用米力農(nóng)；對照組：抗炎、強(qiáng)心、利尿、吸氧等對癥處理。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 采用衛(wèi)生部頒布的《新藥臨床指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判定：①顯效：水腫消失, 頸靜脈怒張消退,雙肺濕啰音明顯減少, 肝臟縮小2 cm, 心功能改善Ⅱ級。②有效：水腫減輕, 頸靜脈怒張減輕, 雙肺濕啰音減少, 肝臟縮小1 cm, 心功能改善Ⅰ級；③無效：頸靜脈怒張及水腫均無變化, 肝臟無回縮, 心功能無改善, 或有描述不良反應(yīng)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)以“米力農(nóng)”、“ 心力衰竭”、“肺心病”或“肺源性心臟病”為關(guān)鍵詞檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、重慶維普及萬方數(shù)據(jù)庫, 手工檢索相關(guān)文獻(xiàn), 通過查到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行回溯性檢索作為補(bǔ)充,文獻(xiàn)檢索年限2005～2013年。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價(jià) 兩名評價(jià)員檢索資料, 按統(tǒng)一的資料提取表格獨(dú)立提取患者的一般資料、干預(yù)措施、療效指標(biāo)、結(jié)果類型、隨訪、失訪、不良反應(yīng)等資料填表, 然后交叉核對, 必要時(shí)由第三名評價(jià)員協(xié)助解決, 若所需資料不全, 盡量與原作者聯(lián)系獲得, 按Juni 等和Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊4.2.2版關(guān)于隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)［2］(見表1)：對納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)進(jìn)行隨機(jī)、盲法、隨訪3部分內(nèi)容的質(zhì)量評分；每部分積分按照表1標(biāo)準(zhǔn)劃分為0～2分, 總積分為0～7分, 1～3分為低質(zhì)量研究, 4～7分為高質(zhì)量研究。若有分歧, 經(jīng)與第三方討論解決,通過對每項(xiàng)研究的樣本含量、隨機(jī)分配方法、盲法采用、基線、診斷標(biāo)準(zhǔn)、患者納入標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)方法、療效判定標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)的描述、隨訪時(shí)間和失訪報(bào)告等進(jìn)行分析, 納入的9個(gè)研究評分均≥4, 為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所得文獻(xiàn)數(shù)據(jù)采用Cochrane 協(xié)作組提供的RevMan 4.2軟件進(jìn)行Meta 分析。各臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn), 采用卡方檢驗(yàn)以判斷多個(gè)研究是否有同質(zhì)性, 按統(tǒng)計(jì)原理［3］, 只有同質(zhì)的資料才能進(jìn)行多個(gè)研究統(tǒng)計(jì)量的合并, 反之則不能, 若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.05時(shí), 可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性, 可選擇固定效應(yīng)模型(fixed effect model)計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量, 進(jìn)行Meta 分析, 反之, 如果有異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型, 因本研究納入的觀察指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料, 計(jì)算采用OR值及95%CI ；合并統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn)用u檢驗(yàn)(Z test),根據(jù)u值得到統(tǒng)計(jì)量的概率(P)值, 若P≤0.05, 則多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；各個(gè)療效判定指標(biāo)的分析遵循意向治療的分析原則。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特點(diǎn)和質(zhì)量評價(jià) 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)275篇, 閱讀全文及質(zhì)量評價(jià)后, 最終納入9項(xiàng)研究, 包括患者612例, 米力農(nóng)治療組314例, 對照組298例, 納入的9項(xiàng)研究評分均≥4分, 為高質(zhì)量研究, 見表2, 有6項(xiàng)研究均明確報(bào)道組間可比性, 均采用平行設(shè)計(jì), 且試驗(yàn)場地均在國內(nèi), 8項(xiàng)研究觀察了米力農(nóng)的不良事件；納入臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)見表2。

表1 隨機(jī)對照研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

表2 9項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.2 臨床療效 納入的9項(xiàng)研究均認(rèn)為米力農(nóng)治療慢性阻塞性肺疾病心力衰竭有效且安全。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 治療對患者臨床療效的影響 9項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性(χ2=4.93, P=0.76, P＞0.05), 故采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量, Meta分析結(jié)果顯示, 異質(zhì)性檢驗(yàn)P(0.76)＞0.05, 對于有利治療的有效結(jié)局, 菱形完全在垂直線右側(cè), 該研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明米力農(nóng)對慢性阻塞性肺疾病心力衰竭治療有效, 米力農(nóng)治療慢性阻塞性肺疾病心力衰竭的患者提高了臨床療效, 治療組(287/314, 91.40%)總有效率明顯高于對照組(201/298, 67.45%), 合并效應(yīng)量為5.11, 其95%可信區(qū)間為(3.21,8.12),可以認(rèn)為米力農(nóng)對慢性阻塞性肺疾病心力衰竭患者有利, 見圖1。

圖1 米力農(nóng)對慢性阻塞性肺疾病心力衰竭患者臨床總有效率的影響

2.4 不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì) 有8項(xiàng)研究共計(jì)觀察了284例患者；描述了了米力農(nóng)的不良事件, 共8例出現(xiàn)了不良反應(yīng), 其中2例頭暈、惡心、納差, 停藥后癥狀消失, 3例頻發(fā)房性早搏,調(diào)整滴速度后逐步好轉(zhuǎn), 3例血壓下降, 調(diào)整滴速度后逐步好轉(zhuǎn), 不良反應(yīng)發(fā)生率2.82%,無惡性不良事件發(fā)生。

3 討論

3.1 納入研究質(zhì)量評價(jià) 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)275篇, 閱讀全文后, 發(fā)現(xiàn)屬于隨機(jī)對照且符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)只有9篇, 通過質(zhì)量評價(jià)發(fā)現(xiàn)這9篇評分均≥4分, 大部分刪除的文獻(xiàn)均存在方法學(xué)錯(cuò)誤, 本系統(tǒng)評價(jià)納入的9項(xiàng)研究均交代了具體的隨機(jī)方法, 但分配隱藏、盲法均不清楚, 其中有6項(xiàng)研究對基線可比性進(jìn)行了描述, 但無統(tǒng)計(jì)學(xué)方法處理, 另外本系統(tǒng)評價(jià)納入研究樣本為612例, 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量問題一定程度上影響了本系統(tǒng)評價(jià)結(jié)論的強(qiáng)度。

3.2 有效性及安全性合并統(tǒng)計(jì)量分析 Meta分析結(jié)果顯示, 米力農(nóng)治療組的臨床有效率高于對照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR-5.11,95%CI-3.21～8.12)；本研究提示不良反應(yīng)發(fā)生率2.82%,無惡性不良事件發(fā)生；慢性肺心病并心力衰竭是臨床常見危重癥, 其患病率隨年齡增長而增高, 患者常因病情反復(fù)和急性加重而入院治療, 雖然經(jīng)積極治療后病情可暫時(shí)得到緩解, 但不能從根本上逆轉(zhuǎn)其自然病程, 遠(yuǎn)期預(yù)后多不良。慢性肺心病患者由于肺血管床減少, 肺循環(huán)機(jī)械受壓、肺血管缺氧性重塑及肺小動脈痙攣等機(jī)制引起肺循環(huán)壓力增高, 右心負(fù)荷加重超過代償能力時(shí)出現(xiàn)右心功能不全, 而慢性肺心病心衰急性加重期由于感染導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧及二氧化碳潴留、紅細(xì)胞增多和免疫球蛋白增加, 極易發(fā)生微循環(huán)障礙,使組織缺氧加重, 誘發(fā)或加重肺動脈高壓。反復(fù)急性發(fā)作、細(xì)菌內(nèi)毒素、缺氧、微循環(huán)障礙等均可導(dǎo)致心肌收縮、舒張功能下降, 加重了右心衰竭, 進(jìn)而出現(xiàn)全心衰竭。米力農(nóng)為非洋地黃類正性肌力藥, 主要抑制磷酸二酯酶Ⅲ、增加胞漿內(nèi)環(huán)磷酸腺苷濃度, 促進(jìn)細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流, 從而增加肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣濃度而增強(qiáng)心肌的收縮力和心排出量。同時(shí), 米力農(nóng)能舒張支氣管、使血管平滑肌松弛、肺動脈壓力及肺毛細(xì)血管楔壓降低, 并改善心功能［13,14］,降低心臟前后負(fù)荷,對心力衰竭有顯著治療作用［15］。張洪玉等［16］研究報(bào)道米力農(nóng)具有選擇性擴(kuò)張肺血管、降低肺動脈高壓的作用, 對肺血管的擴(kuò)張作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于體循環(huán)的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道：米力農(nóng)長期應(yīng)用會使臨床療效減弱, 心肌損害加重, 伴嚴(yán)重心律失常,病死率增加, 從而限制了它的臨床應(yīng)用［17］。但近期研究表明,減少藥物的劑量, 縮短用藥時(shí)間, 可以顯著提高治療的有效性和安全性［18］, 本研究說明米力農(nóng)短期臨床療效滿意, 米力農(nóng)遠(yuǎn)期療效如何還待進(jìn)一步研究探討。

米力農(nóng)對國人慢性阻塞性肺疾病心力衰竭有明顯療效,短期用藥不良反應(yīng)少, 比較安全；本研究說明米力農(nóng)短期臨床療效滿意, 米力農(nóng)遠(yuǎn)期療效如何還待進(jìn)一步研究探討。但是由于國內(nèi)大部分文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量差, 同時(shí)因?qū)Σ涣挤磻?yīng)觀察樣本數(shù)有限, 這一結(jié)論尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格的高質(zhì)量研究加以證實(shí)。

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Systematic review of curative effect analysis on Chinese chronic pulmonary heart failure treated with milrinone

DU Peng-hui.
First Hospital Affiliated to Xiamen University, Xiamen 361003, China

Objective To evaluate the curative effect analysis on Chinese chronic pulmonary heart failure treated with mlrinone. Methods Acording to the method provided by the international Cochran Coordination Net, Electronic searches on Chinese Biomedical Database(CBMdisc) ,Chinese National Knowledge Infrastructure ( CNKI) 、Wanfang data 、Chinese VIP Information Database, as well as a manual search of published and unpublished literatures was carried out for the inclusion of the data into RCTs for curative effect on Chinese chronic pulmonary heart failure treated with milrinone. Results Nine trials evaluated the curative effect analysis on chinese chronic pulmonary heart failure treated with milrinone. A total of9 trials involved 612 patients were included in the meta-analysis, a significant beneficial effect on curative effect (OR 5.11, 95% CI 3.21 to 8.12). The total effective rate was 91.40% in theraphy group and 67.45% in control group wlth significant difference. several adverse events were reported. Conclusion The milrinone might be effective to treat Chinese chronic pulmonary heart failure, are well tolerated, and should be advocated. Accordingly, more well designed randomised clinical trials of sufficient size are needed to address the question of the curative effect analysis on Chinese chronic pulmonary heart failure treated with milrinone.

Milrinone; Heart failure; Chronic pulmonary heart failure

361003 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院急危重癥醫(yī)學(xué)部