陳明顥， 胡峻巖

(1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州510515;2廣州醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院急診科，廣東廣州510150)

心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)是常見的猝死病因。2006年北京阜外醫(yī)院開展的流行病學(xué)調(diào)查研究表明，我國每年逾54.4萬人死于SCD，而且發(fā)病率有逐年上升的趨勢［1］。許多心源性猝死事件發(fā)生在心臟結(jié)構(gòu)和冠狀動脈正常的青年人中。這些患者無先兆癥狀和體征，多因為遺傳缺陷產(chǎn)生的惡性心律失常致死。對于這類由于遺傳因素導(dǎo)致心律失常的疾病，稱為遺傳性心律失常疾病(inherited arrhythmogenic diseases，IADs)［2］。致死性 IADs 主要包括長QT綜合征(long QT syndrome，LQTS)、短QT綜合征(short QT syndrome，SQTS)、Brugada綜合征(Brugada syndrome，BrS)和兒茶酚胺能多形性室性心動過速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT)等。

由于遺傳性心律失常疾病的高死亡率及發(fā)病的不可預(yù)知性，人們一直都在研究其發(fā)病機(jī)制，尋求有效的預(yù)防和治療方法。心律失常的病理生理機(jī)制是心肌細(xì)胞離子流的異常所致，而離子流由離子通道控制。1995年首次發(fā)現(xiàn)LQTS與離子通道基因突變直接相關(guān)，開創(chuàng)了心律失常遺傳學(xué)研究的新時代［3］。近十幾年以來，人們發(fā)現(xiàn)了越來越多遺傳性離子通道病及其突變基因，明確了其發(fā)病機(jī)制，解釋了許多不明原因的致死性心律失常。本文對幾種離子通道病變在遺傳性心律失常疾病發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行綜述。

1 幾種遺傳性心律失常疾病

1.1 LQTS LQTS的特征性表現(xiàn)是心電圖QT間期延長以及心室復(fù)極波形態(tài)異常，心律失常為尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(torsade de pointes，TdP)和心室顫動。LQTS是人們認(rèn)識得最為全面的遺傳性心律失常疾病，其有2種遺傳形式。最常見的是常染色體顯性遺傳，這類患者僅表現(xiàn)為心臟的癥狀，稱為Romano-Ward綜合征(Romano-Wardsyndrome，RWS)。目前已發(fā)現(xiàn)位于13種基因上近千種的突變與RWS有關(guān)。常染色體隱形遺傳型較罕見，約每百萬人發(fā)生1.66例。這類患者除了QT延長和致死性心律失常外，還有感覺神經(jīng)性耳聾癥狀，稱為Jervell和Lange-Nielsen綜合征(Jervell and Lange-Nielsen syndrome，JLNS)。JLNS分為 2種亞型:JLNS1和JLNS2型［4-5］。目前只有37個JLNS相關(guān)的基因突變的報道［6］。意大利學(xué)者的研究指出每2～3千個新生兒中即具有1個新生兒基因缺陷［7］。遺傳性LQTS病死率高，未經(jīng)治療的患者10年病死率約為50%，是兒童和年輕人發(fā)作性暈厥和心源性猝死的主要原因［8］。

根據(jù)LQTS致病13種基因型的不同，將LQTS分為13型，見表1。LQTS的基因型已經(jīng)成為LQTS危險程度分層的主要指標(biāo)?；蛐汀⑿詣e和QT間期是LQTS的危險分層和預(yù)后的決定因素。根據(jù)基因型不同及其臨床特性，ACC/AHA/ESC發(fā)布的2006年指南中，將 LQTS1、2、3 型進(jìn)行危險度分層［9］，以指導(dǎo)治療，見表2。

基因型也是治療方案的選擇依據(jù)之一。例如，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑對LQTS1、5、6、11型治療效果較好，而對LQTS2型和LQTS3型效果較差;近期研究發(fā)現(xiàn)氟卡尼對于某些LQTS7型患者有效［10］。

1.2 SQTS Gussak 等［11］在 2000 年首先發(fā)現(xiàn)了一種QT間期縮短、并且伴有室性或房性心律失常以及猝死的遺傳性疾病。此疾病為常染色體顯性遺傳，男女均可發(fā)病，猝死多見于年輕人，發(fā)病率不詳。

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) SQTS的6種基因型，見表1。SQTS的危險分層和治療方法仍不明確。除了安置植入性心臟復(fù)律除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)治療最有效外，奎尼丁和氟卡因也可減少惡性心律失常發(fā)生，但長期療效尚不明確。奎尼丁對于SQTS1型效果較好，可作為安置ICD前的過渡治療。

1.3 BrS BrS 由 Brugada等［12］于 1992 年首先報道，是一種編碼離子通道基因異常所致的家族性原發(fā)性疾病，遺傳方式為常染色體顯性遺傳伴不完全外顯遺傳，發(fā)病率約為5/100 000，亞洲人群發(fā)病率高。臨床上主要病例為男性，目前尚不明確此病患者性別差異的原因。已發(fā)現(xiàn)8個基因與BrS有關(guān)，見表1。BrS的基因測定不能用于危險程度分層，主要用于篩查無癥狀患者。

1.4 CPVT CPVT是一種家族遺傳性嚴(yán)重的心律失常疾病。CPVT平均發(fā)病年齡7～9歲，未經(jīng)治療的患者80%在40歲之前就發(fā)生室速、室顫、暈厥或猝死，死亡率30%。

目前發(fā)現(xiàn) RyR2和CASQ2兩個基因變異與CPVT有關(guān)，大約占總數(shù)的60%［13］。CPVT遺傳學(xué)研究在分子水平上闡明了其產(chǎn)生心律失常的機(jī)制。動物實驗證明延遲后除極是其發(fā)生機(jī)制［14］。更重要的是，CPVT遺傳學(xué)研究有助于診斷及發(fā)現(xiàn)新的治療方法。一項長期隨訪研究，基因檢測的陽性率于確診者約64%，有癥狀親屬89%，無癥狀親屬10%［15］。目前發(fā)現(xiàn)鈉離子通道阻滯劑氟卡尼可能抑制DAD發(fā)生［16］。氟卡尼在CPVT中的應(yīng)用正在臨床試驗中。

2 離子通道病變與遺傳性心律失常

2.1 鉀離子通道與遺傳性心律失常 鉀離子通道是目前發(fā)現(xiàn)最復(fù)雜的一類離子通道，分為延遲整流鉀通道、瞬時外向鉀通道、內(nèi)向整流鉀通道、三磷酸腺苷敏感鉀通道和乙酰膽堿敏感性鉀通道五類。心肌細(xì)胞鉀通道決定心肌靜息電位、心率及動作電位的形狀和時程。

2.1.1 鉀離子通道與LQTS 目前發(fā)現(xiàn)LQTS中有7個基因型與鉀通道有關(guān)，分別為 LQTS1、LQTS2、LQTS5、LQTS6、LQTS7、LQTS11 和 LQTS13 型，其共同特點是相關(guān)基因突變導(dǎo)致通道功能缺失，使得鉀離子從細(xì)胞內(nèi)釋放減少，導(dǎo)致復(fù)極時間延長。

緩慢延遲整流鉀離子流(IKs)是心肌細(xì)胞復(fù)極過程中3相期的主要外向離子流之一，是對抗L型鈣通道的內(nèi)向離子流以終止平臺期并最終完成復(fù)極的重要離子流。因此，LQTS1、LQTS5和LQTS11型相關(guān)的KCNQ1、KCNE1和AKAP9基因突變導(dǎo)致延遲整流鉀通道功能受損，IKs被抑制，動作電位時程延長，即心電圖上所表現(xiàn)的QT間期延長。鉀離子通道的失活，心肌細(xì)胞的復(fù)極時間延長，使得原本正常的興奮傳導(dǎo)過程由于部分細(xì)胞不應(yīng)期的延長而出現(xiàn)異常，為心律失常的出現(xiàn)提供了條件;后除極則是心律失常的誘發(fā)因素，后除極主要是由內(nèi)向鈣離子電流所致。

快速延遲整流鉀離子流(IKr)是心肌細(xì)胞2、3相期主要復(fù)極電流之一，它在動作電位起始時很小，而在動作電位2、3相時明顯增加。IKr增加，動作電位時程縮短;反之，IKr減弱，使心肌動作電位平臺期延長和早期后除極，引起心律失常。LQTS2和LQTS6型中KCNE2和HERG基因突變導(dǎo)致IKr通道激活減慢、失活加快，通道開放緩慢，關(guān)閉迅速，使得鉀離子外向復(fù)極電流減弱，復(fù)極化延長。

KCNJ2基因編碼內(nèi)向整流鉀離子通道(IKl)，調(diào)節(jié)IKl離子流，形成3期復(fù)極并維持靜息膜電位。LQTS7型相關(guān)的KCNJ2基因突變，使得IKl減少，復(fù)極延長。

LQTS13型是通過一個攜帶KNCJ5基因突變的中國家族證實的。KNCJ5基因定位于11q23.3～24.3，編碼的是乙酰膽堿依賴型鉀通道Kir3.4的亞單位，研究表明其突變干擾了IKAch的功能［17］，使復(fù)極時程延長。

2.1.2 鉀離子通道與SQTS SQTS中有3種基因突變導(dǎo)致鉀離子通道的異常，分別為KCNE2、KCNQ1和KCNJ2，與之相對應(yīng)的分為 SQTS1、SQTS2和SQTS3型。這3種致病基因也與LQTS有關(guān)，只是突變所產(chǎn)生的鉀離子通道功能不同。與LQTS突變抑制鉀離子通道相反，SQTS中，3種基因的突變均為“獲得功能”性突變，使鉀離子流增加，復(fù)極時程縮短。

2.1.3 鉀離子通道與BrS BrS中有2個基因型與鉀離子通道有關(guān)。KCNE3基因編碼電壓門控鉀離子通道KV4.3的β亞單位，可調(diào)節(jié)多種鉀離子通道電流，如一過性外向離子流(Ito)和IKs等。Delpon等［18］通過SSCP法直接測序篩查105名BrS患者的離子通道基因，在4名病人KCNE3中均發(fā)現(xiàn)錯義突變R99H，提示KCNE3與BrS有關(guān)。KCNE3基因突變?yōu)锽rS6型。

HCN4基因突變?yōu)锽rS8型。HCN4基因編碼的HCN4蛋白參與構(gòu)成超極化激活陽離子電流(If)通道結(jié)構(gòu)［19］，該基因是周期性核苷酸超極化電壓依賴鉀離子通道成員。該基因突變可致If減少。

2.2 鈉離子通道與遺傳性心律失常 鈉離子通道是位于細(xì)胞質(zhì)膜上的一種跨膜糖蛋白，通常由α亞基和β亞基組成，是心肌細(xì)胞膜去極化重要的陽離子通道之一。鈉離子通道主要是選擇性允許Na+跨膜通過，維持細(xì)胞興奮性及其傳導(dǎo)性。

2.2.1 鈉離子通道與LQTS LQTS3型與SCN5A基因有關(guān)。SCN5A基因是電壓門控性鈉通道家族的一員，其編碼快速內(nèi)向鈉離子流(INa)相關(guān)的鈉通道(NaV1.5)的 α 亞單位［20］。SCN5A 基因突變使得NaV1.5增強(qiáng)，INa增加，導(dǎo)致動作電位延長。

CAV3基因與LQTS9型有關(guān)，其所編碼的caveolin 3是參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和胞內(nèi)吞噬作用的一種蛋白。在心臟中，caveolin 3與鈉離子通路蛋白相互作用。LQTS9型基因突變使鈉通道延遲失活，鈉離子流增加。

LQTS10型是SCN4B基因突變所致。SCN4B基因編碼心臟鈉離子通路的β4亞單位［21］。此基因突變使得鈉通道延遲失活，鈉離子流增加。

這些變異均造成鈉離子通道“獲得功能”性突變，使鈉通道關(guān)閉延遲，鈉離子在動作電位后期異常持續(xù)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，持續(xù)進(jìn)入的陽離子導(dǎo)致細(xì)胞恢復(fù)靜息膜電位時間延長，所以動作電位時程延長。臨床表現(xiàn)為QT間期延長。

LQTS12型與SNTA1基因突變有關(guān)。SNTA1基因定位于20q11.2，編碼心臟 α1-互生蛋白(α1-syntrophin)。這種蛋白是通過大分子復(fù)合物連接細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)骨架一類蛋白［22-23］。SNTA1基因突變通過細(xì)胞膜的Ca2+-ATP酶(PMCA4b)釋放了抑制物一氧化氮合酶，通過心臟鈉通道亞硝基化導(dǎo)致鈉離子流峰值增加和后移。

2.2.2 鈉離子通道與BrS 目前發(fā)現(xiàn)BrS中有4個基因與鈉離子通道有關(guān)。與LQTS3型的突變相反，SCN5A基因發(fā)生“喪失功能”性突變時，導(dǎo)致動作電位1相末期Na+內(nèi)流減弱，瞬間外向鉀離子流顯著增強(qiáng)，使得動作電位平臺期消失，導(dǎo)致心室跨室壁電壓形成，在某些觸發(fā)因素影響下產(chǎn)生2相折返，誘發(fā)多形性室速或室顫，患者表現(xiàn)為暈厥或猝死［24］。近期通過小鼠模型證明BrS發(fā)病機(jī)制既有心肌細(xì)胞除極的異常，又有復(fù)極的異常［25-27］。

BrS2型由GPD1-L基因突變所致。GPD1-L是編碼甘油-3-磷酸脫氫酶1蛋白的基因。研究發(fā)現(xiàn)GPD1-L基因與 SCN5A基因沒有直接關(guān)系，但是GPD1-L基因的一個雜合錯義突變A280V會影響SCN5A基因的表面膜蛋白密度以及有功能通道的數(shù)量，因為其電生理學(xué)表現(xiàn)類型是SCN5A基因表達(dá)減少的結(jié)果，所以提示GPD1-L基因與BrS有關(guān)［28］。

SCN1B基因突變?yōu)锽rS5型。SCN1B基因編碼具有修飾功能的心肌鈉離子通道的β1亞單位［29］。β1亞單位在心臟中的生物功能是增加鈉離子內(nèi)流來改變NaV1.5通道的功能;而SCN1B基因突變則會鈍化或抑制該功能［29］。

SCN3B基因突變?yōu)?BrS7型。SCN3B也屬于SCNB基因家族，編碼心肌鈉離子β3亞單位以傳導(dǎo)鈉離子內(nèi)流。SCN3B一個突變基因與 SCN5A、SCN1B基因共同在TSA201細(xì)胞中表達(dá)時，發(fā)現(xiàn)它會影響 NaV1.5 通道功能，使得 INa內(nèi)流減少［30］。

2.3 鈣離子通道與遺傳性心律失常 鈣離子通道主要功能為調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，幾乎存在于所有可興奮細(xì)胞中。肌細(xì)胞鈣通道可以分為電壓門控型鈣通道和鈣釋放通道兩種。鈣通道是一種重要的陽離子內(nèi)流通道，其開放可以引起動作電位2相平臺期形成及鈣釋放通道的激活。

2.3.1 鈣離子通道與LQTS LQTS8型(Timothy綜合征)是一種罕見的LQTS?；颊弑憩F(xiàn)為QT間期明顯延長，伴有并趾、房室傳導(dǎo)阻滯、先天性心臟病變、自閉癥、神經(jīng)發(fā)育障礙和免疫功能低下等其它癥狀［31］。LQTS8型由于CACNA1c基因功能獲得性突變所致病。CACNA1c基因定位于12p13.3，編碼電壓門控鈣通道的α亞單位，CACNA1c基因突變導(dǎo)致電壓依賴鈣通道失活功能喪失，引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載及平臺期產(chǎn)生持續(xù)去極化的鈣離子流［32］，使復(fù)極延遲。

2.3.2 鈣離子通道與SQTS 已發(fā)現(xiàn)SQTS有3個基因型與鈣離子通道有關(guān)。CACNA1c基因、CACNB2b基因和CACNA2D1基因分別編碼L型鈣離子通道的α1、β和α2δ1亞單位，其突變導(dǎo)致L型鈣離子通道功能喪失，使內(nèi)向鈣離子流減少，動作電位時限縮短，QT 間期縮短［33-34］。

2.3.3 鈣離子通道與BrS BrS3型由CACNA1c基因突變所致。CACNA1cf編碼心臟鈣離子通道的α1亞單位［34］。BrS3型為此基因功能喪失性突變，影響電壓門控鈣離子通道(CaV1.2)，使得ICa內(nèi)流減少。

CACNB2b編碼心臟鈣離子通道的β亞單位［34］，其功能喪失性突變形成BrS4型?；蛲蛔兺ㄟ^影響電壓門控鈣離子通道(CaV1.2)，使得ICa內(nèi)流減少是其發(fā)病機(jī)制。

編碼鈣離子通道的基因突變會產(chǎn)生既有BrS又有SQTS的混合型表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)CACNA2D1基因突變也與BrS有關(guān)［35］，BrS與SQTS6型可能是等位基因突變所致，是否為新的基因型及兩者關(guān)系還需進(jìn)一步研究。

2.3.4 鈣離子通道與CPVT RyR2基因位于1q42～43，表達(dá)RyR2(一種鈣ryanodine受體)。RyR2通道主要分布在心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)上，調(diào)節(jié)胞漿內(nèi)游離鈣的濃度和平衡［36］。該基因突變，使得RyR2通道過度開放，導(dǎo)致舒張期肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+漏到細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞胞漿內(nèi)Ca2+濃度增加，誘發(fā)延遲后除極和觸發(fā)活動增強(qiáng)，導(dǎo)致惡性心律失常。

CASQ2基因位于1p13.3～11，編碼鈣離子結(jié)合蛋白。Lahat等［37］在以色列7個家族中發(fā)現(xiàn)常染色體隱形遺傳的CPVT，并在CASQ2基因的高度保守區(qū)發(fā)現(xiàn)D307H突變。D307H突變通過降低肌漿網(wǎng)腔中有效Ca2+濃度，細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)失常，誘發(fā)快速性心律失常發(fā)生。

3 展望

總結(jié)上述離子通道疾病可以發(fā)現(xiàn)，幾種離子通道病變都是相同的基因發(fā)生突變，但由于突變后蛋白表達(dá)功能的不同，導(dǎo)致了不同的病理表現(xiàn)，例如LQTS1型與SQTS2型、LQTS3型與BrS1型等。

表1 遺傳性心律失常疾病的基因位點和基因型Table 1.Genetic loci and genes associated with inherited arrhythmogenic diseases

表2 LQTS患者危險度分層Table 2.Risk stratification in long QT syndrome

古人曰“上醫(yī)治未病”，隨著科技的發(fā)展將逐步實現(xiàn)這一想法。2011年美國心律學(xué)會/歐洲心律學(xué)會發(fā)布了《心臟離子通道病與心肌病基因檢測專家共識》［38］，懷疑IADs的患者可以通過基因分析，進(jìn)行遺傳學(xué)咨詢、早期診斷、風(fēng)險評估，提前應(yīng)用藥物或安裝ICD干預(yù)，避免猝死的發(fā)生。遺傳學(xué)研究更重要的意義在于根據(jù)患者的基因型，進(jìn)行個體化治療，并且使得基因治療和通道選擇性治療成為可能。我國人口多，民族多，潛在的患者人數(shù)也很高，因此，進(jìn)行深入的遺傳學(xué)研究，明確國人基因突變的特點在預(yù)防和治療心源性猝死中具有重要意義。

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