張 娜， 姜文雅， 魏 莉*， 陳 挺

(1.上海中醫(yī)藥大學，上海201203;2.德國格拉特上海技術(shù)中心，上海201203)

現(xiàn)代中藥制劑以中藥提取物制成的全浸膏制劑為主要形式，經(jīng)過提取分離制成的中藥全浸膏固體制劑都具有不同程度的吸潮性，導致中藥制劑變軟，外觀顏色變深，結(jié)塊，流動性降低甚至霉變，使藥品的質(zhì)量和療效受到影響，給生產(chǎn)和儲存帶來困難［1］。因此，中藥制劑的吸潮問題一直是我國中藥生產(chǎn)及貯藏中長期存在的難題，中藥制劑的吸潮性嚴重影響藥物穩(wěn)定性。目前，應用于中藥固體制劑的防潮技術(shù)很多，包衣技術(shù)是較為常見的技術(shù)之一，而熱熔包衣［2］是近年發(fā)展起來一種新型包衣技術(shù)，它是將熱熔包衣材料以熔融的狀態(tài)覆蓋于底物的表面［3］。該技術(shù)的特點是操作相對簡單，不使用任何的溶劑，且操作時間較短。丹參顆粒是目前常用的臨床藥物之一，具有抑制動脈粥樣硬化、減少心肌耗氧量、抗肝纖維化、抗消化性潰瘍、抗菌消炎及抗腫瘤等［4］作用。但它卻有很強的吸濕性，藥物吸潮后變軟、外觀顏色變深、結(jié)塊、流動性降低。對藥物的療效有很大的影響。因此，本實驗旨在運用熱熔包衣技術(shù)對丹參顆粒進行防潮研究，為中藥固體制劑防潮提供實驗依據(jù)。

1 儀器與試藥

丹參飲片 (上海康橋中藥飲片有限公司);PrecirolATO5(甘油棕櫚酸硬脂酸酯)和Comparitol 888ATO(山崳酸甘油酯) (法國Gattefossé公司);miniGlatt型流化床(德國Glatt公司);USC-502超聲波清洗器 (上海波龍電子設備有限公司);溶出儀 (上海黃海藥檢廠);FA1004N電子天平 (上海市安亭電子儀器廠);ZK-82B真空干燥箱(上海實驗儀器總廠);攪拌器 (德國Erweka公司)。

2 方法

2.1 丹參浸膏粉制備 按照《部頒中藥標準》10冊(WS3-B-1901-95)丹參片項下提取方法制備丹參浸膏粉:取丹參飲片1 000 g，加90%的乙醇回流1.5 h，濾過，濾液回收乙醇至稠膏;藥渣加水煎煮1 h，濾過，濾液與上述稠膏合并，減壓濃縮、干燥，粉碎，過80目篩，備用。

2.2 丹參顆粒熱熔包衣［5］使用Glatt流化床頂噴的改進裝置，采用PRECIROL ATO5，Comparitol 888ATO包衣材料進行包衣，先用6%的淀粉漿制粒，等游離的小顆粒出現(xiàn)時，停止制粒過程;裝上改良的噴嘴裝置，加熱包衣材料，通入熱空氣，待包衣材料熔融以后，并且熱空氣和物料達到一定的溫度，開始噴包衣液，密切觀察流化狀態(tài)，待噴完包衣液后即停止加熱，吹30℃冷風降溫，取出，即得。包衣過程參數(shù)見表1。

表1 流化床頂噴裝置的處理參數(shù)

2.3 參考指標

2.3.1 吸濕速率［5-8］測定 在一個將底部盛有過飽和氯化鈉溶液的干燥器在25℃放置48 h，使其內(nèi)部相對濕度恒定在75.28%。在已干燥至恒定質(zhì)量的稱量瓶底部放入厚約2 mm所需測定的顆粒，平行取3份 (n=3)，精密稱量后置于上述干燥器中 (稱量瓶蓋打開)，于4、8、12、24、36、48、72、120、168 h精確稱量瓶與藥粉的質(zhì)量，計算吸濕百分率。以時間為橫坐標，吸濕百分率為縱坐標繪制出吸濕曲線。

2.3.2 溶出曲線［9］繪制 以丹參素為指標成分，采用以高效液相色譜法測定丹參顆粒中丹參素的溶出速率，考察丹參顆粒熱熔包衣后在體外的溶出度，繪制溶出曲線圖。

2.3.3 流動性［10］測定 對熱熔包衣的顆粒根據(jù)Carr's流動性指數(shù)表綜合打分，計算出各物料流動性指數(shù)，考察流動性。

3 結(jié)果

3.1 吸濕速率 不同熱熔材料所制的包衣顆粒的吸濕速率見圖1。

圖1 不同熱熔包衣材料的吸濕速率比較(n=3)

結(jié)果表明:顆粒包衣后的吸濕百分率明顯降低，使用Precirol ATO5和Comparitol888ATO包衣的丹參顆粒的平衡吸濕率分別為未包衣粉末的80.30%和80.28%。

3.2 溶出曲線 考察了不同熱熔包衣材料所制的包衣顆粒的溶出度見圖2。

圖2 不同熱熔包衣材料的溶出曲線(n=3)

實驗表明:包衣顆粒比未包衣顆粒的溶出較慢，即使用低熔點的蠟質(zhì)材料熱融包衣能延遲丹參素的溶出，其中，本實驗選用的兩種材料溶出速率無明顯區(qū)別。

3.3 流動性 考察了不同熱熔包衣材料所制的包衣顆粒的流動性見圖3。

實驗表明:進行熱融包衣前，丹參顆粒的Carr's流動性指數(shù)為54，列為較差行列;而進行熱融包衣后，Carr's流動性指數(shù)分別為80和83，可歸為流動性良好行列。對其流動性有了顯著性改善。

圖3 不同熱熔包衣材料的流動性比較(n=3)

4 討論

4.1 熱融包衣在一定程度上改善丹參顆粒的吸濕性，為丹參顆粒防潮的改進提供依據(jù)。

4.2 熱熔包衣技術(shù)是新興的一種包衣技術(shù)。它不需要溶劑的蒸發(fā)過程，所以包衣時間短且操作方便。但是在操作的過程中，需密切注意進風溫度對流化狀態(tài)的影響，當在流化的底物中發(fā)現(xiàn)白色粉末，應該適當提高進風溫度。由于在本次實驗用的熱融包衣材料為低熔點的蠟質(zhì)材料，如果進風溫度太低，包衣材料會固化，影響包衣的效果。在所考察的熱融包衣材料中，本實驗選用的兩種低熔點蠟紙材料PrecirolATO5和Comparitol888ATO防潮效果無明顯區(qū)別，使用兩者包衣的丹參粉末的平衡吸濕率分別為未包衣粉末的80.30%和80.28%。

4.3 目前，熱熔技術(shù)在國外被應用于冶金和食品行業(yè)，而制藥行業(yè)中還沒有該技術(shù)的應用，僅有少量的研究［11］對熱熔材料的防潮效果進行評價:以對乙酰氨基酚和交沙霉素為模型藥物對纖維素類 (HPMC)、丙烯酸樹脂類 (EUDRAGIT L/EUDRAGIT RS)、聚乙烯醇 (PVA)和熱熔包衣材料甘油酯衍生物 (Compritol 888 ATO)包衣效果進行了對比，結(jié)果表明Compritol 888 ATO的防潮效果明顯好于其它幾種材料。在中國的制藥行業(yè)對熱熔包衣技術(shù)的相關(guān)探討及研究則更少。因此，本實驗在一定程度上為藥物的防潮提供了一個新的研究方向。

4.4 雖然熱熔包衣技術(shù)耗時短、防潮效果佳，節(jié)約包衣材料且不需要溶劑的蒸發(fā)過程，但對包衣材料的要求較高。所選用的包衣材料要求熔點低，無毒，能配合高進風溫度，均勻地包衣［12］。

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［12］Achanta A S，Adusumilli P S，James K W．et al．Hot-melt coating:water sorption behavior of excipient films［J］．Drug Dev Ind Pharm，2001，27(3):241-250．