馮 鑫

(天津市天津醫(yī)院，天津300211)

隨著近年來對(duì)藥物劑型的不斷改良，現(xiàn)代藥物制劑正在向“五效” (即高效、穩(wěn)效、速效、專效和長效)和“三小”(即毒性小、副作用小和劑量小)以及“五方便”(即生產(chǎn)、應(yīng)用、攜帶、儲(chǔ)存和運(yùn)輸方便)方向發(fā)展，藥物新劑型、新系統(tǒng)的開發(fā)成為全世界醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)［1］。透 皮 給 藥 系 統(tǒng) (Transdermal Therapeutic System，TTS)是對(duì)傳統(tǒng)給藥觀念的突破。TTS具有超越一般給藥方法的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn):無肝臟“首過效應(yīng)”;無胃腸道破壞;可降低患者個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異;有效地控制進(jìn)入血循環(huán)或靶組織的藥量，維持穩(wěn)定血藥濃度;毒副作用小，長效、方便等。正是由于其獨(dú)特優(yōu)勢，現(xiàn)該類劑型現(xiàn)以每年17%的增長率高速發(fā)展，前沿的透皮藥物系統(tǒng)研究制造中，最核心的技術(shù)是透皮促滲，因此促透技術(shù)和促透劑是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)［2］，而透皮吸收促進(jìn)劑 (Transdermal Absorption Enhancer，TAE)的應(yīng)用則是增加藥物透皮吸收的首選方法。

揮發(fā)油又稱精油，是一類具有揮發(fā)性可隨水蒸汽蒸餾出來的油狀液體，所含成分復(fù)雜，多是由數(shù)十種到數(shù)百種成分組成，揮發(fā)油大部分具有香氣，如薄荷油、丁香油等。含揮發(fā)油的中草藥非常多，亦多具芳香氣，尤以唇形科(薄荷、紫蘇、藿香等)、傘形科 (茴香、當(dāng)歸、白芷、川芎等)、菊科 (艾葉、茵陳蒿、蒼術(shù)、白術(shù)、木香等)、蕓香科 (橙、桔、花椒等)、樟科 (樟、肉桂等)、姜科 (生姜、姜黃、郁金等)等科最為豐富。揮發(fā)油作為促透劑，因其時(shí)滯短、促透效果好、毒性低等優(yōu)點(diǎn)，越來越受國內(nèi)外專家的矚目，而且隨著研究的不斷深入，越來越多的中藥揮發(fā)油被證實(shí)具有透皮吸收促進(jìn)作用，同時(shí)研究也顯示不同性質(zhì)及藥理功效的揮發(fā)油對(duì)促透藥物的適用性不同。

1 各種揮發(fā)油對(duì)藥物的促透適用性

1.1 薄荷油 薄荷油及其活性成分薄荷醇是迄今為止使用最為廣泛的揮發(fā)油類TAE。它對(duì)20多種藥物有促透作用，包括抗微生物藥氯霉素、甲硝唑、酮康唑、特比萘芬、阿昔洛韋，解熱鎮(zhèn)痛消炎藥水楊酸、對(duì)乙酰氨基酚、雙氯芬酸、吲哚美辛、美洛昔康、奧沙普嗪，抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶、維生素?zé)燉０?、激素藥曲安奈德、麻醉藥達(dá)克羅寧、抗組胺藥法莫替丁、降糖藥胰島素、心血管藥利多卡因、普萘洛爾以及多種天然藥物槲皮素、祖師麻等［3-5］。由此可見，薄荷醇促滲的藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)類型是多種多樣的，既包括有機(jī)酸，也包括有機(jī)堿類藥物以及中性藥物;既包括親水性藥物，也包括親脂性藥物，但對(duì)親脂性藥物的促滲作用強(qiáng)于親水性藥物。薄荷醇可使儲(chǔ)庫效應(yīng)的時(shí)滯明顯延長，其促滲作用隨其濃度增加而增強(qiáng)，但達(dá)到一定濃度后作用不再增強(qiáng)，其有效促滲濃度一般在1%左右。此外因薄荷醇具有突出的安全性，被美國FDA譽(yù)為GRAS化合物(generally regarded as safe by the FDA)，即“公認(rèn)的安全藥物”［6］。

薄荷油的促透作用機(jī)制主要是通過加速表皮角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)變化，可逆性破壞角化細(xì)胞間脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，造成角質(zhì)層裂解剝脫，促使表皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大，從而導(dǎo)致皮膚對(duì)外來藥物的阻滯作用降低，利于藥物經(jīng)表皮細(xì)胞間空隙擴(kuò)散［7］。

薄荷油具有一定的驅(qū)風(fēng)、消炎、鎮(zhèn)痛、止癢的功效，它能麻醉神經(jīng)末梢而緩解神經(jīng)痛，刺激皮膚的冷感受器而產(chǎn)生冷感，還可通過興奮人中樞神經(jīng)，使皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，促進(jìn)汗腺分泌，增加散熱，有發(fā)汗解熱作用［8］。所以說薄荷油對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有刺激和抑制的雙向作用，既對(duì)皮膚瘙癢有清涼止癢和抗過敏作用，又對(duì)神經(jīng)痛和風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛具有明顯的緩解作用。依據(jù)中醫(yī)組方的配伍理論，有學(xué)者將具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和麻醉作用的丁香、細(xì)辛與薄荷油進(jìn)行合理配伍，制成復(fù)方丁香微乳麻醉劑，局部涂抹，用于各種小型手術(shù)或不宜采用其他麻醉方法的病例，其中薄荷油既為處方藥，又兼做油相以提高藥物濃度。微乳借助薄荷醇和丁香酚的促滲特性，維持藥效達(dá)到63 min，這可能與薄荷油和丁香酚的時(shí)滯效應(yīng)有關(guān)［9］。因此在外用的解熱鎮(zhèn)痛類藥物、治療皮炎的激素類藥物以及一些清熱解毒、祛風(fēng)止痛的中藥方劑中添加薄荷油，不僅能夠促進(jìn)治療藥物的透皮吸收，還能夠與其產(chǎn)生協(xié)同增效的作用，有助于藥效的發(fā)揮和療效的提升。

1.2 冰片 冰片是龍腦、異龍腦的混合消旋體，具有芳香開竅，止痛消炎的功效?！侗静菥V目》中稱冰片能“通諸竅、散郁火”，《本草衍義》中將其作用特點(diǎn)總結(jié)為“獨(dú)行則勢弱、佐使則有功”。針對(duì)冰片的這一作用特點(diǎn)，中醫(yī)方劑中多將其作為佐使藥，起到引經(jīng)直達(dá)病所的作用?，F(xiàn)代在對(duì)冰片促透作用的研究中發(fā)現(xiàn)，冰片能夠促進(jìn)藥物穿透多種人體屏障，如胃腸道、血腦屏障、皮膚及其它黏膜系統(tǒng)等［10］。特別是有關(guān)冰片引導(dǎo)促進(jìn)藥物穿透血腦屏障的研究是人們關(guān)注的重點(diǎn)，治療腦腫瘤的化療藥物，如砷劑、甲氨蝶呤、順鉑、卡莫司汀;治療腦膜炎的抗菌藥物，如克林霉素;改善腦部機(jī)能的藥物，如鹽酸川芎嗪以及一些中藥方劑等等，這些藥物均能夠在冰片的引導(dǎo)下順利透過血腦屏障，從而達(dá)到治療目的，這也是冰片獨(dú)有的促透特性。

在外用透皮給藥系統(tǒng)中，冰片與薄荷腦有相類似的透皮促進(jìn)作用，可以促進(jìn)水楊酸、醋酸曲安奈德、甲硝唑、氟尿嘧啶、胰島素及川芎嗪、水蛭素、雷公藤甲素、鹽酸小檗堿、辣椒素、柴胡解熱劑等多種天然藥物透皮吸收。其促透作用機(jī)制主要是可逆性改變皮膚的超微結(jié)構(gòu)，使皮膚的角質(zhì)細(xì)胞疏松、細(xì)胞間隙增大、毛囊口孔徑加寬［11］。

冰片有清涼散熱、止痛、止癢的功效，這一作用使之在與解熱鎮(zhèn)痛、抗炎藥物聯(lián)用時(shí)，發(fā)揮出一定的協(xié)同作用，特別是在一些治療扭傷挫傷的外用制劑中，冰片與薄荷油常常聯(lián)合使用，使患者在給藥后很短時(shí)間內(nèi)就產(chǎn)生清涼、舒適的感覺，快速地緩解炎癥引起的紅腫熱痛等不適癥狀。華東理工大學(xué)以馬錢子堿脂質(zhì)體為主體，加入同樣具有鎮(zhèn)痛抗炎效果的中藥細(xì)辛和冰片，通過不同藥物之間的協(xié)同效應(yīng)，設(shè)計(jì)制備納米馬錢子堿復(fù)方透皮外用新劑型——馬錢子堿復(fù)方噴霧劑。噴霧劑中的藥物釋放速度要比單純的馬錢子堿脂質(zhì)體更快，馬錢子堿的透皮量更大，皮膚中的滯留量也更少［12］。

1.3 檸檬油 檸檬油中主要的促透活性成分是檸檬烯，它能夠促進(jìn)川芎嗪、吲哚美辛、尼卡地平、尼莫地平、尼可地爾及地爾硫卓的透皮吸收［13-14］，對(duì)舒馬曲坦、褪黑素和酮洛芬等也有促透作用。張春鳳等［15］對(duì)檸檬烯的手性對(duì)映體D-檸檬烯和L-檸檬烯對(duì)鹽酸川芎嗪透皮吸收的影響及其作用機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)D-檸檬烯對(duì)鹽酸川芎嗪透過豬皮促透量較大而且時(shí)滯最短，是最有效的促透劑。

同時(shí)研究為闡明檸檬烯的促透作用機(jī)制，引入了一個(gè)新的量化概念——表觀密度，該指標(biāo)可用以衡量角質(zhì)鱗片脫落的程度。電鏡掃描顯示:D-檸檬烯、L-檸檬烯兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組角質(zhì)鱗片脫落明顯，表觀密度變小，對(duì)川芎嗪促透作用明顯優(yōu)于氮酮、乙醇兩個(gè)對(duì)照組。除改變皮膚表觀密度外，檸檬烯的促透機(jī)制還包括擾亂角質(zhì)層中脂質(zhì)的有序排列、抽提角質(zhì)層中的脂質(zhì)和立體選擇作用等多個(gè)方面。

1.4 桉葉油 具有極強(qiáng)的脂溶性，易于穿透生物膜結(jié)構(gòu)，促透的主要化學(xué)成分是桉油精，即1，8-桉葉素。桉葉油對(duì)如非甾體抗炎藥非諾芬鈣、甲芬那酸，β受體阻斷劑噻嗎洛爾，腦血管病治療藥物尼莫地平、尼卡地平、川芎嗪，抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶，皮質(zhì)激素類丙酸氯倍他索，抗抑郁藥曲唑酮，抗瘧藥青蒿琥酯，抗艾滋病藥齊多夫定等均顯示出較強(qiáng)的促透作用。一些報(bào)道顯示，桉葉油對(duì)某些藥物的促透效能甚至超越了經(jīng)典的TAE——氮酮。

桉葉油促透作用主要是依靠其極強(qiáng)的脂溶性和滲透能力，通過它的滲透效能拉動(dòng)了其它藥物穿透表皮角質(zhì)層向皮下組織滲透，此種效應(yīng)也被稱之為拉動(dòng)效應(yīng)［16］。正因如此桉葉油對(duì)脂溶性藥物的穿透促進(jìn)作用明顯強(qiáng)于對(duì)水溶性藥物的作用。另外，按葉油能改變角質(zhì)細(xì)胞間類脂雙分子層結(jié)構(gòu)，增加其紊亂度，這也是其促進(jìn)藥物經(jīng)皮膚滲透的機(jī)制之一。

桉葉油具有穴位刺激作用，用大葉桉油、荊芥油等揮發(fā)油與藥粉袋組成的銀胡感冒散是目前國內(nèi)唯一主要以揮發(fā)油為有效成分貼穴位治療感冒的國藥準(zhǔn)字號(hào)產(chǎn)品，具有辛涼解表、清熱解毒的功效，外用于風(fēng)熱感冒。桉葉油在組方中不但能起到穿透促進(jìn)作用，還在穴位處產(chǎn)生經(jīng)絡(luò)刺激作用，達(dá)到協(xié)同的治療效果［8］。

1.5 艾葉揮發(fā)油 艾葉揮發(fā)油中主要成分之一為1，8-桉葉素，因此艾葉揮發(fā)油具有與桉葉油類似的透皮吸收促進(jìn)作用。有研究報(bào)導(dǎo)以左氧氟沙星及鹽酸環(huán)丙沙星為模型藥物，對(duì)艾葉揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物的促透作用進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性嘗試，結(jié)果證實(shí)，不同濃度的包合物對(duì)藥物均有一定程度的促透作用，其中尤以0.8%的艾葉揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物透皮吸收促進(jìn)作用顯著［17-18］。而將揮發(fā)油制成包合物提高了揮發(fā)油的穩(wěn)定性，具有用量小，促透作用時(shí)間長等優(yōu)點(diǎn)。

艾葉油本身有抗菌消炎及抗過敏作用。艾葉揮發(fā)油給小鼠皮下注射或肌肉注射0.012 5 g，即可對(duì)巴豆油引起的小鼠耳腫產(chǎn)生抗炎效果，有效率為57.8%及75.0%;P值均小于0.001。另有研究顯示:艾葉揮發(fā)油體外對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌具有抑菌作用，其抑菌作用優(yōu)于或等同于紅霉素;在體內(nèi)對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌感染小鼠具有較好的保護(hù)作用［19］。因此艾葉油與抗菌藥物合用，在促進(jìn)抗菌藥物透皮吸收的同時(shí)，也能夠改善皮膚表面的炎性及過敏癥狀，并與抗菌藥物協(xié)同發(fā)揮抗菌功效。

1.6 當(dāng)歸揮發(fā)油 當(dāng)歸揮發(fā)油中的主要成分為藁本內(nèi)酯，大約占揮發(fā)油總量的50%以上，其次為正丁烯基苯酞、川芎內(nèi)酯及當(dāng)歸酮等。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，1.0%的當(dāng)歸揮發(fā)油可以使尼莫地平的滲透速率達(dá)到36.6μg/(cm2·h)，是空白對(duì)照組的 3.25 倍［20］。

當(dāng)歸揮發(fā)油辛香走竄，能行能散，且自身就具有廣泛的藥理活性。當(dāng)歸揮發(fā)油對(duì)子宮平滑肌具有雙向作用，能夠抑制多種機(jī)制引起的子宮平滑肌收縮;能夠降低血壓、改善心肌缺血，抗心率失常;具有平喘、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、提高機(jī)體免疫功能以及抗炎鎮(zhèn)痛等藥理作用。如果以當(dāng)歸揮發(fā)油作為心血管藥物和鎮(zhèn)痛藥物的透皮促進(jìn)劑，不僅可以促進(jìn)這些藥物的透皮吸收，在進(jìn)入體內(nèi)后還可以與被促透藥物發(fā)揮協(xié)同的藥理功效［21］。

1.7 川芎揮發(fā)油 川芎揮發(fā)油成分與當(dāng)歸揮發(fā)油成分較為類似，其主要成分也為藁本內(nèi)酯，約占總量的50%左右，其次為川芎內(nèi)酯、正丁基苯酞、丁烯基苯酞等苯肽類成分。張立超等［22］以氟比洛芬為模型藥物，對(duì)川芎揮發(fā)油的體外促透作用及機(jī)制進(jìn)行研究。證實(shí)川芎揮發(fā)油具有顯著的促透作用，但其強(qiáng)度低于同濃度的油酸;3%的揮發(fā)油具有最強(qiáng)的促透作用，隨著揮發(fā)油濃度的增加，促透作用反而下降，而且透皮流量和皮膚滯留藥量之間具有相關(guān)性。川芎揮發(fā)油的作用機(jī)制可能是通過破壞角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，達(dá)到增加皮膚中藥物分配的目的，其中的苯酞化合物可能是其促透的物質(zhì)基礎(chǔ)。

另外從理論分析，川芎揮發(fā)油與當(dāng)歸揮發(fā)油一樣，也比較適合作為心血管類藥物和鎮(zhèn)痛藥物的促透劑，在促透的同時(shí)發(fā)揮協(xié)同的藥理作用。

1.8 蛇床子揮發(fā)油 蛇床子為傘形科植物，含揮發(fā)油量大約是1.3%，其主要成分為左旋蒎烯、左旋莰烯及蛇床子素等。許衛(wèi)銘等［23］對(duì)蛇床子揮發(fā)油，薄荷醇及冰片對(duì)甲硝唑促透作用的比較，結(jié)果顯示，蛇床子揮發(fā)油、冰片、薄荷醇單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)甲硝唑經(jīng)皮滲透均有促進(jìn)作用，增滲倍數(shù)分別為2.21、2.19、2.66。當(dāng)蛇床子揮發(fā)油與冰片或薄荷醇合用時(shí)，促透效應(yīng)比單用蛇床子揮發(fā)油時(shí)顯著增強(qiáng)(P＜0.01)，而當(dāng)蛇床子揮發(fā)油和冰片合用時(shí)，儲(chǔ)庫效應(yīng)則顯著增加。

另外一項(xiàng)關(guān)于蛇床子揮發(fā)油與其它促透劑合用促透效果的研究:在離體透皮吸收實(shí)驗(yàn)裝置上，采用離體兔皮，用1%蛇床子揮發(fā)油、5%油酸、1%蛇床子揮發(fā)油+5%油酸和1%氮酮預(yù)處理后作透皮吸收試驗(yàn)。結(jié)果顯示，1%蛇床子揮發(fā)油、5%油酸、1%蛇床子揮發(fā)油+5%油酸和1%氮酮對(duì)1%雙氯芬酸鈉都有良好的促透作用(與空白對(duì)照組比較，P＜0.01)，1%蛇床子揮發(fā)油比1%氮酮促透作用強(qiáng)1.6倍，但1%蛇床子揮發(fā)油和5%油酸合用，與1%蛇床子揮發(fā)油、5%油酸的促透效果比較，差異無顯著性 (P＞0.05)。說明蛇床子揮發(fā)油具有良好的促透效果，但其與油酸無協(xié)同作用［24］。

蛇床子揮發(fā)油本身有祛風(fēng)止癢作用，在對(duì)其止癢作用機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn):蛇床子揮發(fā)油既能夠?qū)M胺興奮的豚鼠離體回腸產(chǎn)生拮抗作用，又能穩(wěn)定肥大細(xì)胞，抑制致敏大鼠腹腔肥大細(xì)胞脫顆粒［25］。因此在外用治療皮膚濕疹和瘙癢癥的中西藥物，以及一些治療皮膚感染的抗菌藥物中添加蛇床子油，能起到促滲及治療的雙重效果。

1.9 丁香揮發(fā)油 丁香為桃金娘科植物，含揮發(fā)油量約為16%～19%，其中的主要活性成分為丁香油酚。研究證實(shí)丁香揮發(fā)油對(duì)5-氟尿嘧啶、雙氯芬酸鈉、苯甲酸、葛根素、苦杏仁苷等均有透皮促進(jìn)作用［6，26-27］。在丁香揮發(fā)油與氮酮對(duì)雙氯芬酸鈉促透作用的比較研究中，通過測定不同時(shí)間雙氯芬酸鈉的透過量，計(jì)算穩(wěn)態(tài)流量和增滲倍數(shù)，并考察其儲(chǔ)庫效應(yīng)。結(jié)果證實(shí):丁香揮發(fā)油和氮酮均有促進(jìn)雙氯芬酸鈉經(jīng)皮滲透的作用，當(dāng)兩者合用時(shí)效果更顯著。丁香揮發(fā)油與氮酮單用及合用時(shí)對(duì)雙氯芬酸鈉的儲(chǔ)庫效應(yīng)均有顯著的增強(qiáng)作用 (P＜0.05或P＜0.01)［28］。

丁香揮發(fā)油藥性溫?zé)?，在小兒腹瀉外敷貼劑中與肉桂、吳茱萸、白胡椒等中藥配伍，起到溫中散寒、止痛止瀉的作用，對(duì)小兒脾胃虛寒引起的泄瀉具有良好的療效［29］。此方劑中丁香揮發(fā)油也兼顧著促透及治療的雙重作用。

1.10 細(xì)辛揮發(fā)油 細(xì)辛為馬兜鈴科植物，含揮發(fā)油量約為2.5%，其中的成分有α-蒎烯，樟烯，β-蒎烯，月桂烯，香檜烯，檸檬烯，1，8-桉葉素、細(xì)辛醚等幾十種成分。程欣等［30-31］用改良的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行透皮吸收實(shí)驗(yàn)，以裸鼠皮膚為滲透屏障、以氮酮為對(duì)照，觀察細(xì)辛揮發(fā)油對(duì)大黃藤素和顱痛定的促透作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)大黃藤素的促透作用，5%細(xì)辛揮發(fā)油與5%的氮酮效果近似，增滲倍數(shù)分別為1.032 6，1.321 7。而對(duì)顱痛定的促透作用，5%細(xì)辛揮發(fā)油優(yōu)于5%氮酮，增滲倍數(shù)分別為37.09、29.12。

細(xì)辛揮發(fā)油是細(xì)辛的主要藥效成分，能夠祛風(fēng)散寒，通竅，止痛。現(xiàn)代研究表明，細(xì)辛揮發(fā)油有抗菌消炎、解熱鎮(zhèn)痛、催眠鎮(zhèn)靜、局部麻醉、抗組胺及抗變態(tài)反應(yīng)等作用［32］，因此將其作為大黃藤素、顱痛定等抗菌、鎮(zhèn)痛藥物的促透劑能夠協(xié)助被促透藥物提高治療效果。

1.11 近年來發(fā)現(xiàn)的具有促透作用的其它揮發(fā)油 表1中中藥揮發(fā)油多味辛，具有一定的發(fā)散、行氣、行血、止痛作用，如豆蔻、草果、蒼術(shù)、厚樸、茴香、高良姜、石菖蒲等芳香化濕;羌活、桂枝、荊芥、防風(fēng)等辛溫解表;干姜、辛夷、辣椒、吳茱萸等溫中散寒、止痛;溫郁金行氣止痛，破血逐瘀;木香、沉香理氣，行氣;白芥子散結(jié)通絡(luò)止痛。而表中被促透藥物多集中為顱痛定、雪上一枝蒿總堿 (主含雪上一枝蒿甲素)、烏頭堿及士的寧等具有鎮(zhèn)痛抗炎作用的生物堿;解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬;保護(hù)心肌、降壓、抗血栓的葛根素等 (見表1)。這些藥物外用時(shí)因皮膚透過率有限而難于發(fā)揮藥效，用以上揮發(fā)油作為促透劑不僅具有安全、低毒、起效快、作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，還能夠與被促透藥物產(chǎn)生一定程度的協(xié)同治療作用。

2 影響揮發(fā)油作用的因素

2.1 理化性質(zhì) 一般情況下，揮發(fā)油的脂溶性越強(qiáng)，越有利于滲入皮膚與角質(zhì)層脂質(zhì)發(fā)生相互作用而發(fā)揮其促透作用。而被促透藥物的油/水分配系數(shù)則是影響藥物透皮吸收的關(guān)鍵，具有合適油/水分配系數(shù)的藥物既能夠順利穿透角質(zhì)層的類脂膜，又能易于進(jìn)入到活性表皮的水性組織，達(dá)到較佳的透皮效果。

2.2 揮發(fā)油的濃度 揮發(fā)油的促透作用通常都具有濃度飽和性，也可稱之為“封頂效應(yīng)”，即揮發(fā)油的促透效能僅在一定范圍內(nèi)呈現(xiàn)濃度依賴性，超出最佳濃度后促透作用反而會(huì)下降。

表1 具有促透作用的其它揮發(fā)油

2.3 揮發(fā)油的加入方式 揮發(fā)油的不同加入方式也是影響藥物透皮效果的因素。杜茂波等［44］選擇3種揮發(fā)油加入方式并以氣相色譜法考察對(duì)揮發(fā)油保留量的影響，以初黏力為指標(biāo)考察其對(duì)巴布膏體狀態(tài)的影響，以吳茱萸堿、吳茱萸次堿，巴馬汀及小檗堿透皮量為指標(biāo)考察對(duì)體外透皮吸收效果的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，揮發(fā)油3種加入方式不僅對(duì)萸連巴布膏黏性有比較大影響，在透皮效果上，吳茱萸堿、吳茱萸次堿、巴馬汀和小檗堿的累積透過量大小順序?yàn)閾]發(fā)油直接加入＞揮發(fā)油微乳化＞揮發(fā)油環(huán)糊精包合，但是，環(huán)糊精包合揮發(fā)油對(duì)揮發(fā)油的保留量最大。

2.4 TAE的聯(lián)合使用 大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)TAE的二聯(lián)或三聯(lián)使用能夠起到事半功倍的效果，如薄荷醇與氮酮聯(lián)用，薄荷油與丙二醇聯(lián)用，丁香油與氮酮聯(lián)用等等。但并非所有聯(lián)合使用都能提高促透效果，例如在對(duì)1%雙氯芬酸鈉的促透研究中，蛇床子揮發(fā)油與油酸聯(lián)用后不產(chǎn)生協(xié)同促透作用。

此外在冰片與氮酮聯(lián)用的研究中，采用不同研究方法出現(xiàn)了兩種截然相反的研究結(jié)果。在對(duì)柴胡解熱透皮吸收方對(duì)小鼠皮膚表皮結(jié)構(gòu)影響的研究中發(fā)現(xiàn)，冰片與氮酮聯(lián)合使用時(shí)，電鏡下小鼠皮膚超微結(jié)構(gòu)變化加劇，顯示出協(xié)同的透皮促進(jìn)作用［11］。而另一項(xiàng)關(guān)于復(fù)方黃連涂膜劑中鹽酸小檗堿經(jīng)皮吸收研究卻顯示，采用含量測定的評(píng)價(jià)方法，氮酮抑制了冰片對(duì)鹽酸小檗堿透皮吸收促進(jìn)作用，使透皮吸收速率常數(shù)降低［45］。

3 問題與展望

3.1 揮發(fā)油促透劑的選擇 在選擇揮發(fā)油作為透皮給藥系統(tǒng)的促透劑時(shí)，如果能根據(jù)被促透藥物的功效及治療目的，再結(jié)合各種揮發(fā)油的藥性及藥效作用特點(diǎn)進(jìn)行合理篩選，則會(huì)在使用時(shí)起到促透及協(xié)同治療的雙重功效。同時(shí)也提示研究人員在研究透皮吸收類制劑的制備工藝時(shí)，應(yīng)適當(dāng)考慮對(duì)處方中中藥所含有效揮發(fā)油成分的保留。

3.2 促透劑的合理聯(lián)用 如果需要聯(lián)合使用兩種或兩種以上促透劑時(shí)，必須選擇恰當(dāng)?shù)难芯吭u(píng)價(jià)方法及手段，既要考查聯(lián)用后促透劑對(duì)皮膚生理結(jié)構(gòu)的改變，也要考查其對(duì)被促透藥物穿透吸收量的影響，以免造成盲目聯(lián)用。而針對(duì)不同的被促透藥物，相同促透劑聯(lián)用后卻產(chǎn)生協(xié)同及拮抗兩種截然相反的效果，其中除被促透藥物理化性質(zhì)外，是否還有其他影響因素有待于今后進(jìn)一步的探討研究，這也是促透劑適用性研究的一個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域。

3.3 環(huán)糊精包合技術(shù)應(yīng)用 揮發(fā)油易揮發(fā)，性質(zhì)不穩(wěn)定性。采用環(huán)糊精包合技術(shù)對(duì)揮發(fā)油進(jìn)行包合后不僅能增加其的溶解度，防止揮發(fā)性成分揮散，提高穩(wěn)定性，而且不影響揮發(fā)油促透作用的發(fā)揮［46-47］。還有報(bào)道顯示揮發(fā)油被包合后能使藥物的滲透時(shí)滯時(shí)間延長，達(dá)到緩釋效果［29］。因此環(huán)糊精包合技術(shù)的使用會(huì)進(jìn)一步拓展揮發(fā)油在透皮給藥研究領(lǐng)域中的應(yīng)用范圍，具有廣闊的開發(fā)前景。

總之，在選用揮發(fā)油作為透皮給藥系統(tǒng)的促透劑時(shí)，只要充分考慮揮發(fā)油的促透性能及藥效作用特點(diǎn)，就能夠在使用時(shí)產(chǎn)生事半功倍的效果。而與此相關(guān)的揮發(fā)油促透適用性方面的研究也將是今后透皮給藥領(lǐng)域的一個(gè)重要研究方向。

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