吳 怡， 尤獻(xiàn)民， 鄒桂欣， 姜 鴻

(遼寧省中醫(yī)藥研究院，藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室，遼寧沈陽110034)

化胃舒顆粒是由人參、黃芪、麥冬等中藥組成的中藥制劑，具有益氣養(yǎng)陰、和胃降逆之功效，用于治療癌癥患者使用化療藥物時(shí)對(duì)胃部的損傷而引起的惡心嘔吐，食欲不振等現(xiàn)象。中藥傳統(tǒng)的服用方法以湯劑為主，煎煮耗時(shí)，服用量大，攜帶保存均不方便。顆粒劑作為中藥固體制劑中應(yīng)用最為廣泛的一種劑型，改善了傳統(tǒng)湯劑的諸多不便因素［1］。由于大部分中藥制劑是以藥材提取物的浸膏或原藥材粉末為原料制備，所以吸濕是中藥制劑最常發(fā)生的現(xiàn)象。藥物吸濕后易導(dǎo)致粒徑、流動(dòng)性、可壓性等理化性質(zhì)的改變，甚至霉變等，從而影響藥物的有效性和安全性等［2］。當(dāng)前中藥固體制劑防潮能力的技術(shù)主要是優(yōu)化提取工藝、防潮輔料的研究、制粒工藝、包衣工藝和阻隔性包裹防潮技術(shù)［3］。中藥顆粒制粒技術(shù)主要分為:濕法制粒、干法制粒、快速攪拌制粒和流化噴霧制粒［1］。在制粒時(shí)，將藥物浸膏粉與適宜的防潮輔料混合可降低其吸濕性，常用的輔料有微晶纖維素，微粉硅膠、可溶性淀粉、無水乳糖等均可調(diào)節(jié)制劑的吸濕性［4-5］。通常選擇不同種類和配比的輔料來降低制劑的吸濕性。本實(shí)驗(yàn)以化胃舒為模型藥物，采用濕法制粒技術(shù)，考察不同輔料對(duì)其吸濕性的影響，最終篩選出化胃舒顆粒的最優(yōu)輔料及處方。

1 材料

電熱恒溫培養(yǎng)箱 (上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠)，電子天平 (上海光正醫(yī)療儀器有限公司，分度值0.001 g)，化胃舒提取物干粉 (自制)，甘露醇、糊精、淀粉、氯化鈉、硝酸鎂、醋酸鉀 (國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，乳糖 (沈陽市試劑三廠)，微晶纖維素PH-101(北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司)。

2 方法和結(jié)果

2.1 顆粒制備工藝 按一定比例，將化胃舒浸膏粉與輔料過80目篩后混合均勻，選擇70%乙醇為黏合劑制備軟材，選以12目篩制顆粒，將濕顆粒置于40℃烘箱中干燥1 h后，14目篩整粒，并將整粒后的顆粒繼續(xù)置于40℃烘箱中干燥4 h。

2.2 吸濕率的測(cè)定 精密稱取已干燥至恒定質(zhì)量的顆粒樣品約2 g，置于干燥器中12 h以上脫濕至恒定質(zhì)量，備用。將底部盛有過飽和氯化鈉溶液的干燥器在25℃放置48 h，使其內(nèi)部相對(duì)濕度約為75%。將裝有藥物的培養(yǎng)皿精密稱定質(zhì)量后置于干燥器中，于2、4、8、12、24、72、168、240 h后精密稱量培養(yǎng)皿和藥物的質(zhì)量，每個(gè)樣品平行做2份，按下式計(jì)算吸濕率，取平均值。以時(shí)間為橫坐標(biāo)，吸濕率為縱坐標(biāo)繪制出吸濕曲線。

2.3 成型率的測(cè)定 將制備好的顆粒稱定質(zhì)量，過篩。對(duì)能通過一號(hào)篩但不能通過五號(hào)篩的顆粒稱定質(zhì)量。

2.4 輔料的篩選

2.4.1 不同輔料吸濕性的考察 在制粒過程中，選擇加入一定比例的輔料，以增強(qiáng)顆粒的成型性。同時(shí)由于輔料的引入也將改變藥物制劑的吸濕性，從而影響藥物的穩(wěn)定性及安全性，不同性質(zhì)的輔料對(duì)制劑的吸濕性的改變程度也不同。為了研究這一現(xiàn)象，本實(shí)驗(yàn)從常用制顆粒的輔料中選取甘露醇、糊精、淀粉、乳糖、微晶纖維素5種輔料分別進(jìn)行吸濕率的考察，繪制輔料與主藥 (1∶1)所制顆粒的吸濕曲線，結(jié)果見圖1。

圖1 不同輔料與浸膏粉制顆粒的吸濕曲線Fig.1 Moisture absorption curve of drug associated w ith different fillers

由圖1可知，當(dāng)吸濕加速度增大的時(shí)候，相同時(shí)間內(nèi)，吸濕速度就越快。5種輔料與藥物配比，平衡吸濕率大小順序?yàn)楦事洞迹既樘牵嘉⒕Юw維素＜糊精＜淀粉，該結(jié)果與李小芳等［7］的研究相符。

2.4.2 兩種輔料配比的吸濕性考察 當(dāng)采用單一輔料制粒時(shí)，雖然處方組成簡(jiǎn)單，但是對(duì)顆粒的成型性及吸濕性不能達(dá)到兼顧的效果，如單獨(dú)使用糊精時(shí)，成型性較差，而單獨(dú)使用淀粉時(shí)軟材過黏，不易于制顆粒。為了改進(jìn)這一不足，進(jìn)一步優(yōu)化處方，考察不同種類輔料聯(lián)合應(yīng)用對(duì)顆粒吸濕率的影響。值得注意的是，雖然乳糖的吸濕性較好，但是乳糖易與伯胺化合物反應(yīng)，且含有乳糖的顆粒有花斑現(xiàn)象，故而本實(shí)驗(yàn)暫不考察其他輔料與乳糖的聯(lián)用。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，分別對(duì)以下3種處方進(jìn)行制粒 (藥輔比例見表1)，并測(cè)定吸濕率，繪制吸濕曲線，結(jié)果見圖2，評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表1 主藥與輔料的混合比例Tab.1 Ratio ofmain com ponents to excipients

圖2 各種輔料混合的吸濕曲線Fig.2 Curvemoisture absorption of drug w ith them ixture of fillers

表2 各處方評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.2 Evaluation results of the formulations

由表2可知，甘露醇與淀粉配伍，吸濕性最小，但考慮到甘露醇有一定藥理作用［5］，故而放棄該處方。當(dāng)微晶纖維素分別與淀粉、糊精配伍時(shí)，吸濕性相近，但是考慮到微晶纖維素與淀粉配伍時(shí)軟材較黏，不易制顆粒，且顆粒顏色不均勻，故而最終選定處方1，即主藥-微晶纖維素-糊精(2∶1∶1)為最優(yōu)處方，并對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步考察。

2.5 臨界相對(duì)濕度的測(cè)定 在一定溫度，當(dāng)空氣中相對(duì)濕度達(dá)到某一定值 (臨界相對(duì)濕度)時(shí)，藥物表面吸附的平衡水分溶解藥物形成飽和水溶液層，飽和水溶液產(chǎn)生的蒸氣壓小的飽和蒸氣壓，因而不斷吸收空氣中的水分，不斷溶解藥物，致使整個(gè)物料潤(rùn)濕或液化，含水量急劇上升［7-8］。臨界相對(duì)濕度值可以為生產(chǎn)環(huán)境的濕度提供參考，降低生產(chǎn)過程中藥物的吸濕程度。

對(duì)選中的最優(yōu)處方，即主藥-微晶纖維素-糊精(2∶1∶1)的臨界相對(duì)濕度，選擇7種濕度梯度進(jìn)行考察。在每種濕度下，放置干燥至恒定質(zhì)量的顆粒及化胃舒浸膏粉樣品，每份約2 g精密稱定質(zhì)量，平攤于干燥已精密稱定質(zhì)量的培養(yǎng)皿中，置于干燥器中12 h以上，脫濕至平衡，備用。將底部盛有飽和鹽溶液的玻璃干燥器放置48 h，使其達(dá)到平衡。將上述裝有顆粒的培養(yǎng)皿精密稱定質(zhì)量，于25℃下保存7 d，取出培養(yǎng)皿，精密稱定，計(jì)算吸濕率，結(jié)果見表3。以吸濕率為縱坐標(biāo)，相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)作圖，對(duì)作圖中曲線兩端做切線，兩切線的交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)即為臨界相對(duì)濕度，結(jié)果見圖3?；甘娼喾畚鼭衤始芭R界相對(duì)濕度分別見表3。制備并飽和，在25℃下保存至濕度基本平衡，7 d后取出培養(yǎng)皿，精密稱定，計(jì)算吸濕率，結(jié)果見表3。

表3 浸膏粉與顆粒各臨界相對(duì)濕度下的吸濕率Tab.3 Hygroscopicity of extracted powder and granule in different hum idity

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:如圖3所示，浸膏粉吸濕率遠(yuǎn)高于顆粒劑，很難繪出臨界相對(duì)濕度。實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)境濕度高于43%時(shí)，化胃舒浸膏粉開始發(fā)生潮解現(xiàn)象，且隨著濕度的增加，浸膏粉潮解嚴(yán)重，當(dāng)環(huán)境濕度高于75%時(shí)，浸膏粉甚至表現(xiàn)出類似溶解的現(xiàn)象;而在同樣的濕度環(huán)境中，顆粒劑可以一直維持自身形態(tài)，由圖3繪制的兩條切線可知，顆粒的臨界相對(duì)濕度為67%。由此說明，所選處方可以有效抑制藥物吸濕。提示在制粒過程中，應(yīng)控制環(huán)境濕度在67%以下，以降低顆粒從環(huán)境中對(duì)水分的吸濕程度，避免水分進(jìn)入顆粒而影響主要成分的含有量及穩(wěn)定性。

圖3 化胃舒浸膏粉及顆粒臨界相對(duì)濕度Fig.3 Critical relative hum idity of Huaweishu extracted powder and granule

3 討論

3.1 在顆粒劑的制備中，常用不同比例的乙醇-水溶液做為潤(rùn)濕劑，作者在預(yù)實(shí)驗(yàn)中考察了純水，50%乙醇，70%乙醇，95%乙醇做為潤(rùn)濕劑時(shí)對(duì)軟材制作及顆粒成型影響，由于乙醇的黏合力＜純水，當(dāng)增加乙醇在潤(rùn)濕劑中的比例時(shí)，為了制成黏度適宜的軟材，所需潤(rùn)濕劑的用量也隨之增加;由于含乙醇的量較高，使得顆粒中引入的水分較少、潤(rùn)濕劑揮發(fā)較快、顆粒較易干燥，但當(dāng)含乙醇量過高時(shí)，軟材黏度大幅降低，不易制粒，且成型性較差，故而最終選擇70%乙醇溶液為潤(rùn)濕劑。

3.2 化胃舒藥材提取物干粉中含有多糖和皂苷成分。多糖有很強(qiáng)的吸濕性，吸濕后提取物干粉因受潮流動(dòng)性變差，黏度增強(qiáng)，導(dǎo)致制粒困難［9-10］。加入一定比例的輔料制粒，不僅可以改善其展開性及外觀，更可明顯降低其吸濕性，使其更易于工業(yè)生產(chǎn)。

3.3 乳糖吸濕程度雖小，但是乳糖與伯胺結(jié)構(gòu)化合物易產(chǎn)生反應(yīng)，生成新產(chǎn)物，改變主藥成分組成及含量，影響藥物安全性。由于中藥成分復(fù)雜，建議盡量減少乳糖的應(yīng)用。甘露醇雖有一定藥理作用，且價(jià)格較貴，吸濕后顆粒外觀變差，但在考察范圍內(nèi)是吸濕性最低的輔料，故而在某些特殊情況可以給予考慮。微晶纖維素吸濕程度稍大，但處方中有微晶纖維素的顆粒劑較易成型，且吸濕后顆粒仍可維持原有外觀。微晶纖維素的使用具有一定廣泛性又是惰性材料，建議可以作為主要填充劑或者聯(lián)合其他輔料用于顆粒劑中。

3.4 輔料性質(zhì)各有不同，各存優(yōu)劣，當(dāng)單獨(dú)使用一種輔料不能達(dá)到預(yù)期目標(biāo)時(shí)，可以考慮兩種或兩種以上輔料聯(lián)合應(yīng)用。為了降低化胃舒顆粒的吸濕性，提高成型性，降低生產(chǎn)成本，本實(shí)驗(yàn)將微晶纖維素與糊精聯(lián)合使用，作為化胃舒顆粒的防潮輔料。

3.5 本實(shí)驗(yàn)主要針對(duì)多糖及皂苷成分含量較多的中藥提取物粉末在制顆粒時(shí)，對(duì)制劑的防潮研究，有一定的代表性，臨界相對(duì)濕度的考察為生產(chǎn)及貯存環(huán)境的濕度提供參考，為制劑包裝提供建議，同時(shí)對(duì)輔料吸濕性的考察和聯(lián)合應(yīng)用的初步研究也為同類中藥顆粒劑的防潮工藝提供基礎(chǔ)研究及參考。

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